11月10日，F(xiàn)ive Prime 公司公布了一個胃癌2期臨床試驗的結(jié)果：與化療相比，使用Bemarituzumab（抗FGFR2b單克隆抗體）聯(lián)合化療，將晚期胃癌患者的中位無進展生存期（PFS）從7.4個月提高到9.5個月，更重要的是，患者總生存（OS）也獲得了明顯提高（12.9個月 vs. 尚未達到，HR0.58，95% CI:0.35-0.95，p=0.027）。在這個在全球進行的臨床試驗中，患者包括胃癌和胃食管交界處（GEJ）癌。這個消息出來后，F(xiàn)ive Prime公司的股價立馬上漲了300%＋。這是一個什么概念呢？前兩天新冠疫苗有效性達90%的消息出來，德國BioNTech公司的股價也才上漲了20%左右。
 圖：Five Prime公司的股價暴漲，完美表達新聞的爆炸性。中國是胃癌的重災(zāi)區(qū)，世界上有一半的胃癌都在中國。在中國，胃癌是發(fā)病數(shù)第二高的惡性腫瘤，也是死亡數(shù)第二多的癌癥。FivePrime的這個消息，對中國的患者意味著什么呢？胃癌死亡率比較高，是因為往往在診斷時，患者已經(jīng)是晚期了。對于晚期患者，手術(shù)已經(jīng)不是首選治療方案，一線治療方案為化療。有大約15%的患者為HER2陽性，這部分患者可以使用HER2靶向治療聯(lián)合化療。如果Bemarituzumab未來獲得批準，將與化療聯(lián)用，作為晚期胃癌患者的一線治療方案。所以，Bemarituzumab靶向治療尚不能拋棄化療，是在化療的基礎(chǔ)上，讓患者獲得更長久的生存期。在臨床試驗中，化療方案為mFOLFOX6 （亞葉酸鈣、氟尿嘧啶和奧沙利鉑）。因為靶向治療與化療同時進行，預期副作用會大于單獨化療。但是，從臨床試驗結(jié)果看，靶向聯(lián)合化療的不良反應(yīng)并沒有明顯更糟糕，嚴重不良事件發(fā)生率，化療為31.6%，靶向聯(lián)合化療為36.4%，略有增加；因不良事件而導致的死亡，化療為5.2%，靶向聯(lián)合化療為6.6%，也基本一致。
需要指出的是，靶向聯(lián)合化療組因不良反應(yīng)而中斷治療的比例較高，有34.2%，化療組只有5.2%。在癌癥治療中，因不良反應(yīng)而中斷治療的事件并不罕見。對于這種情況，未來可以通過調(diào)整藥物的劑量，讓患者可以堅持治療，以獲得較好的治療效果。Bemarituzumab是同類首個靶向抗體，靶點是FGFR2b，這是成纖維細胞生長因子的受體，單克隆抗體的作用是封閉成纖維細胞生長因子（FGF）與受體的結(jié)合。
可以將FGF理解為癌細胞的生長激素，癌細胞通過受體“吸收”FGF，然后就開了掛，拼命瘋長。而Bemarituzumab單抗，就是給癌細胞上的這個受體加了個套，F(xiàn)GF也就與癌細胞絕緣了，最終導致癌細胞無法生長。擒賊先擒王，打靶須有靶，所以癌細胞要有FGFR2b表達，才能使用Bemarituzumab 靶向治療。有資料表明，在HER2陰性的胃癌患者中，大約有三分之一屬于FGFR2b陽性，這部分患者將獲益于Bemarituzumab靶向治療。研究發(fā)現(xiàn)，HER2陽性和FGFR2b陽性的人群沒有什么交集，所以可以使用HER 2靶向治療的患者，一般就不能使用Bemarituzumab。但是，F(xiàn)GFR2b陽性的患者PD-L1表達比較高(1)，意味著未來Bemarituzumab可以和免疫治療聯(lián)手。理論上來說，任何癌癥，只要有FGFR2b表達，就應(yīng)該可以使用bemarituzumab來治療。目前研究發(fā)現(xiàn)FGFR2b也在許多其它癌癥中高度表達，包括鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）、三陰性乳腺癌（TNBC）、卵巢癌、胰腺癌和肝內(nèi)膽管癌。這些癌癥未來可能是bemarituzumab的治療領(lǐng)域，但治療效果如何，必須先進行臨床試驗來驗證。目前有兩種辦法進行檢測，一是通過免疫組化對腫瘤組織的樣本進行染色，二是使用外周血循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）檢測分析。免疫組化是對蛋白的檢測，從檢測結(jié)果中，可以看出癌細胞有沒有這個蛋白的表達。ctDNA檢測是基因檢測，可以查出FGFR2b基因是否擴增。不管哪種結(jié)果出現(xiàn)陽性，都表明FGFR2b可能就是驅(qū)動細胞癌化的原因。
圖：研究表明，不管是FGFR2基因擴增，還是蛋白高表達，即便是接受常規(guī)化療后，患者生存也比較差，急需新的治療方案。(2)Bemarituzumab臨床試驗的名字叫做FIGHT，這是“FGFR2 bInhibition in Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer Treatment”的簡稱，但是簡稱的意思是“打擊”，就是想打擊一下胃癌的囂張氣焰。
再鼎醫(yī)藥已經(jīng)與Five Prime達成合作協(xié)議，獲得在大中華區(qū)開發(fā)bemarituzumab 并將其商業(yè)化的獨家許可。1. Sharma K, et al. Abstract A033: Evaluation of FGFR2b in context ofrelevant biomarkers supports potential combination of anti-FGFR2b withanti-PD-(L) 1 therapy in gastric cancer. AACR; 2019.2. Gemo AT, et al. FPA144: Atherapeutic antibody for treating patients with gastric cancers bearing FGFR2gene amplification. Cancer Res. 2014;74(19 Suppl).（作者：張洪濤，筆名“一節(jié)生姜”。賓夕法尼亞大學醫(yī)學院病理及實驗醫(yī)藥系研究副教授，研究領(lǐng)域：癌癥的靶向治療以及免疫治療。著有科普讀物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》?？梢哉勛钋把氐尼t(yī)學研究，也可以講最通俗的故事。）
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