動(dòng)物對氣味的感知，也就是嗅覺，是動(dòng)物們感知外部環(huán)境的一種方式，可以用來指導(dǎo)自己的行為，比如是不是該逃跑。嗅覺對于進(jìn)食行為尤其重要，在很多研究中都有相關(guān)的發(fā)現(xiàn)，比如進(jìn)食行為開始和結(jié)束時(shí)，嗅覺靈敏性會有所改變——饑餓時(shí)嗅覺更靈敏，而在攝食后，嗅覺靈敏性就會降低。最近的一項(xiàng)研究又揭示出了嗅覺出人意料的另一種作用：控制代謝、影響壽命，這項(xiàng)研究發(fā)表在《細(xì)胞·代謝》雜志上。

實(shí)際上，早在19世紀(jì)末20世紀(jì)初，前蘇聯(lián)科學(xué)家伊萬·巴甫洛夫（Ivan Pavlov）就發(fā)現(xiàn)了嗅覺和代謝有關(guān)的端倪：他發(fā)現(xiàn)與食物有關(guān)的感覺信號，比如氣味，能夠觸發(fā)一系列荷爾蒙和自主反應(yīng)，讓機(jī)體對即將到來的食物做好準(zhǔn)備。這些“頭期”反應(yīng)包括唾液、胃酸分泌，有助于讓機(jī)體準(zhǔn)備好應(yīng)對進(jìn)食過程中營養(yǎng)的快速流入。

那么，如果對氣味的感知不正常會影響代謝嗎？對此，美國加州大學(xué)伯克利分校的Celine E. Riera等最近的一項(xiàng)研究給出了答案。這項(xiàng)發(fā)表在《細(xì)胞·代謝》的研究發(fā)現(xiàn)：失去嗅覺的小鼠不易發(fā)胖，而且棕色脂肪組織的產(chǎn)熱增加，交感神經(jīng)激活，從而使白色/棕色脂肪細(xì)胞上的β-腎上腺素能受體被激活，促進(jìn)脂解作用，對于肥胖小鼠而言，失去嗅覺還能改善胰島素抵抗；相反，嗅覺被增強(qiáng)的小鼠會越來越胖，出現(xiàn)或加劇胰島素抵抗。

（△ 嗅覺與代謝：嗅上皮中的感受神經(jīng)元在捕捉到食物的氣味后，會迅速將信息傳遞給下丘腦控制饑餓的神經(jīng)元，由此調(diào)節(jié)整個(gè)機(jī)體的代謝。不僅如此，嗅上皮和嗅球中的神經(jīng)元還能監(jiān)測血液中的荷爾蒙及營養(yǎng)素，這或許能夠讓嗅覺系統(tǒng)不依賴氣味的感知也可以調(diào)節(jié)能量平衡。）

Riera等的這項(xiàng)研究通過改變小鼠的嗅覺系統(tǒng)，評價(jià)了嗅覺對能量動(dòng)態(tài)平衡的作用：

① 摧毀嗅覺

通過消融成年小鼠的嗅覺感受神經(jīng)元，Riera等得到了嗅覺能力大大降低的小鼠。

這些嗅覺低下的小鼠即使在高脂飲食的情況下，也表現(xiàn)出了對肥胖的抵抗。它們之所以瘦，有食物攝入減少的原因，令人吃驚的是，另一個(gè)原因則是它們的能量消耗增加。對這背后的機(jī)制進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，能量消耗的增加是由于棕色脂肪組織活性的增加，后者是哺乳動(dòng)物體內(nèi)一種專門負(fù)責(zé)產(chǎn)熱的器官。

② 強(qiáng)化嗅覺

為了進(jìn)一步檢驗(yàn)上述研究發(fā)現(xiàn)，Riera等通過另一種方法得到了嗅覺增強(qiáng)的小鼠——小鼠嗅覺感受神經(jīng)元上的IGF1受體被去除，從而讓嗅覺得以增強(qiáng)。在一樣的飲食條件下，這些嗅覺靈敏的小鼠體重增加。

綜上，這項(xiàng)觀察結(jié)果揭示出了一個(gè)令人驚訝的結(jié)論：嗅覺能夠調(diào)節(jié)體重，而且是通過直接影響能量消耗實(shí)現(xiàn)的，并非只是我們傳統(tǒng)所認(rèn)為的，通過攝食的改變來影響體重。

那么，嗅覺系統(tǒng)影響代謝的機(jī)制是什么呢？對此，科學(xué)目前尚無確切答案，但最近的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)給出了一種可能性：食物氣味能夠調(diào)節(jié)下丘腦中的“饑餓神經(jīng)元”，也就是刺鼠相關(guān)蛋白（agouti-related protein，AgRP）神經(jīng)元，這種神經(jīng)細(xì)胞在食物剝奪時(shí)被激活，其活動(dòng)對食物攝入、能量消耗和外周代謝都有巨大影響。傳統(tǒng)上認(rèn)為，AgRP神經(jīng)元只受循環(huán)血液中營養(yǎng)素和激素的調(diào)節(jié)，但現(xiàn)在意識到，這種細(xì)胞也會對食物相關(guān)的感受信號產(chǎn)生迅速應(yīng)答。的確，研究發(fā)現(xiàn)：當(dāng)一只饑餓的小鼠聞到食物的味道時(shí)，幾秒鐘之內(nèi)AgRP神經(jīng)元就得到了抑制。如果這種嗅覺信號的輸入被長時(shí)間打斷，生理上又會受到怎樣的影響呢？也許，那將會使AgRP神經(jīng)元陷于異常調(diào)節(jié)，并導(dǎo)致代謝的長期改變。

關(guān)于嗅覺影響代謝的機(jī)制，另一種假說是嗅覺系統(tǒng)對能量代謝有直接作用，并不依賴于其對氣味的感知功能。科學(xué)家們很早就注意到，嗅覺系統(tǒng)會大量表達(dá)代謝性激素的受體，如胰島素、瘦素、胃饑餓素的受體，而且，由于血腦屏障的不完整性，嗅球能夠與循環(huán)系統(tǒng)“溝通”。這些觀察到的現(xiàn)象常被用來解釋為什么食物剝奪會增加嗅覺敏感性，然而，還有一種可能：代謝激素受體的存在暗示著嗅覺組織在能量平衡中可能發(fā)揮著更大的作用。在這方面，最近的幾項(xiàng)研究又在小鼠中發(fā)現(xiàn)了數(shù)種嗅覺受體，這些受體也在外周“兼職”代謝感受器，比如OLFR558，它在腸道內(nèi)負(fù)責(zé)感知異戊酸，再比如OLFR78，在頸動(dòng)脈體中負(fù)責(zé)感受乳酸。

可以想象，進(jìn)化選擇了我們現(xiàn)在的嗅覺系統(tǒng)，因?yàn)樗饶軝z測到復(fù)雜的化學(xué)感受信號-氣味，又能監(jiān)測體內(nèi)的營養(yǎng)素。

除了這些猜想，關(guān)于嗅覺影響代謝背后的機(jī)制還有很多基礎(chǔ)問題有待解決。例如，改變嗅覺系統(tǒng)引起的代謝反應(yīng)是否由對食物氣味感知的改變所致？如果是，涉及哪些氣味？同樣未知的是：嗅球?qū)κ澄餁馕兜母惺苁侨绾蝹鬟f到下丘腦的？這些信號傳遞了哪些信息，是營養(yǎng)素成分、毒性，還是可獲得性？在這方面，嗅球收到的氣味信息將沿著兩條解剖學(xué)上不同的通路傳遞：一條是通過梨狀皮質(zhì)，介導(dǎo)對氣味的學(xué)習(xí)；另一條是通過皮質(zhì)杏仁核，控制固有行為。這兩條途徑在氣味對下丘腦的調(diào)節(jié)中有多大貢獻(xiàn)并沒有被研究過，但其中所涉及的固有行為控制通路提示，某些食物氣味經(jīng)進(jìn)化選擇“天生”就會引發(fā)生理學(xué)反應(yīng)。如果真是這樣的話，找出這些被“選”為代謝信號的氣味，探明其背后的進(jìn)化故事，會是件很有趣的事兒。

還有一個(gè)關(guān)鍵問題是：這些在鼠及無脊椎動(dòng)物中得到的發(fā)現(xiàn)在多大程度上適用于人？與小鼠相比，人類表達(dá)的功能性氣味受體基因要少得多（小鼠1100 vs 人類390），相應(yīng)的，嗅球也較小。人類也沒有功能性的梨鼻器，而很多動(dòng)物都需要這種嗅覺器官來感知信息素。有人猜想，這些不同在一定程度上是由于靈長類進(jìn)化出了對色彩的視覺,使得視覺能夠承擔(dān)一部分原本由嗅覺承擔(dān)的功能。盡管人類的嗅覺不及很多動(dòng)物，但嗅覺仍在人類感知食物氣味方面扮演著重要角色，那些有嗅覺缺陷的人往往都有不愛吃東西的困擾，他們是否也經(jīng)歷著代謝受損尚不得而知，但從小鼠的研究來看，這是個(gè)值得探索的問題。

代謝不僅是體重的一個(gè)重要決定因素，而且也是衰老的關(guān)鍵因素。由此可以推測，嗅覺的喪失可能還會影響壽命，而這的確已經(jīng)在無脊椎動(dòng)物身上得到了證實(shí)：無論通過基因突變還是射頻消融來破壞線蟲及果蠅的嗅神經(jīng)功能，都會延長它們的壽命。而對食物的嗅覺則會縮減這些簡單生物的壽命。這些證據(jù)均佐證了一種觀點(diǎn)：嗅覺能影響一種生物體如何利用能量；并提示了一種令人無限神往的可能：我們或許有望通過調(diào)節(jié)嗅覺來對抗衰老！

參考文獻(xiàn)：

1. Science 2017;358:718-719

2. Cell Metabolism 2017;26:198-211