就像珍珠里的砂礫一樣，ASC斑點(diǎn)是淀粉樣蛋白沉積的種子。靶向ASC斑點(diǎn)形成的藥物，提供了一種新的治療方法。

在大腦中，可溶性淀粉樣蛋白β肽的聚集及其后續(xù)沉積成塊（稱(chēng)為斑塊）在阿爾茨海默病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

A：在小膠質(zhì)細(xì)胞中，可溶性淀粉樣蛋白β聚集物可以觸發(fā)炎癥蛋白質(zhì)前體的形成，如pro-IL-1β。

B：隨著病情進(jìn)展，細(xì)胞受損，所釋放出的產(chǎn)物可以觸發(fā)一種叫做炎性小體的促炎蛋白復(fù)合物。

C：炎性小體裂解pro-IL-1β產(chǎn)生蛋白質(zhì)IL-1β，后者在大腦中被釋放，并引發(fā)炎癥。小膠質(zhì)細(xì)胞也釋放一種叫做ASC斑點(diǎn)的ASC蛋白復(fù)合物（ASC是炎性小體的組成部分）。

Venegas等人證實(shí)，在小鼠中，ASC斑點(diǎn)與淀粉樣蛋白β聚集物發(fā)生相互作用，促進(jìn)斑塊的沉積。

從某種角度來(lái)看，阿爾茨海默病其實(shí)可以被認(rèn)為是一種相對(duì)簡(jiǎn)單的疾?。核枰奂?淀粉樣蛋白形成斑塊，引發(fā)下游一系列的后果，最終導(dǎo)致癡呆。

但是，當(dāng)把所有的因素都考慮在內(nèi)時(shí)，這種病又是非常復(fù)雜的。例如，炎癥過(guò)程在其中發(fā)揮了某些作用。阿爾茨海默病有許多異常炎癥指標(biāo)：免疫分子水平升高；被稱(chēng)為膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)支持細(xì)胞對(duì)異常的組織環(huán)境反應(yīng)強(qiáng)烈；血腦屏障的特殊脈管系統(tǒng)也發(fā)生了變化。

盡管有這些證據(jù)，但關(guān)于炎癥是如何促進(jìn)該病的細(xì)節(jié)卻一直很模糊。德國(guó)波恩大學(xué)的Venegas等人開(kāi)展了一項(xiàng)新研究，結(jié)果表明，在小鼠中，一種細(xì)胞外的免疫激活蛋白促進(jìn)了β-淀粉樣蛋白的聚集。

β-淀粉樣蛋白來(lái)自一種更大的蛋白質(zhì)——淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP），后者裂解產(chǎn)生了一系列的短肽。阿爾茨海默病可以由APP或處理它的酶的突變直接引起，如果由此產(chǎn)生的β-淀粉樣蛋白形成了聚集物，則會(huì)出現(xiàn)集簇性的細(xì)胞損傷。這些可溶性淀粉樣蛋白聚集物隨后進(jìn)一步聚集，并以團(tuán)塊（稱(chēng)為淀粉樣斑塊）的形式沉積在腦組織中。然而，斑塊形成的具體機(jī)制仍不是非常清楚。

Venegas等人既往觀察到，小鼠缺乏蛋白質(zhì)NLRP3有防止β-淀粉樣蛋白沉積的作用。NLRP3是一種免疫傳感器，存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中被稱(chēng)為小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫細(xì)胞中，其可檢測(cè)異常的生化物質(zhì)，包括受損細(xì)胞的產(chǎn)物，并引發(fā)一種叫做炎性小體（inflammasome）的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)復(fù)合物的形成。該復(fù)合物包含NLRP3、凋亡相關(guān)的斑點(diǎn)樣蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC）和一種叫做caspase-1的酶。該炎性小體的功能是使細(xì)胞釋放已形成的促炎蛋白質(zhì)——白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和IL-18，這些白介素的產(chǎn)生是為了應(yīng)對(duì)早期炎癥信號(hào)——在阿爾茨海默病的情況下，是為了應(yīng)對(duì)可溶性的β-淀粉樣蛋白。

在細(xì)胞內(nèi)炎性小體形成后，細(xì)胞釋放出ASC復(fù)合物，稱(chēng)為ASC斑點(diǎn)（specks）。在許多非免疫細(xì)胞中，ASC斑點(diǎn)的釋放伴隨著細(xì)胞死亡，但在包括小膠質(zhì)細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞中，細(xì)胞通常能更好地耐受ASC斑點(diǎn)的釋放，并借此傳播炎癥——這可能是因?yàn)锳SC斑點(diǎn)被鄰近的小膠質(zhì)細(xì)胞吸收，以介導(dǎo)進(jìn)一步的白介素釋放。

Venegas及其同事的數(shù)據(jù)提供了有力的事實(shí)論據(jù)：ASC斑點(diǎn)有助于促進(jìn)β-淀粉樣蛋白在小鼠中沉積。這些實(shí)驗(yàn)是具有挑戰(zhàn)性的，因?yàn)锳SC蛋白和β-淀粉樣蛋白不僅本身容易聚集，而且還易于與其他蛋白質(zhì)聚集。不過(guò)，研究人員謹(jǐn)慎地使用對(duì)照，使他們能夠證明，其所報(bào)告的現(xiàn)象反映了具有生物學(xué)意義的相互作用，而不是非特異性的聚集。

目前，影響阿爾茨海默病易感性的基因特征與NLRP3-炎性小體-ASC斑點(diǎn)通路之間，并沒(méi)有確切的聯(lián)系。如果發(fā)現(xiàn)二者確有關(guān)聯(lián)，將有助于指導(dǎo)未來(lái)的工作。然而，在小鼠中，炎性小體的活動(dòng)似乎可以通過(guò)引起與衰老和中年肥胖相關(guān)的低水平炎癥（包括全身炎癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥），在多個(gè)層面上促進(jìn)大腦衰老。

如果由此衍生的療法是有效的，那么確定哪一部分的通路可以做為靶標(biāo)是很重要的。抑制這一通路的上游部分，如NLRP3介導(dǎo)的炎性小體形成，將產(chǎn)生更廣泛的影響，但也有損害宿主防御的潛在風(fēng)險(xiǎn)。相比之下，靶向這一通路的下游部分——例如，選擇性地抑制大腦中ASC斑點(diǎn)的形成——將更加具有特異性，但可能不足以抑制與阿爾茨海默病相關(guān)的多種致病機(jī)制。盡管有這樣那樣的困難，但有一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的機(jī)制來(lái)指導(dǎo)阿爾茨海默病的治療還是令人振奮和鼓舞的。

①小膠質(zhì)細(xì)胞的另一幅面孔：促進(jìn)阿爾茨海默病斑塊擴(kuò)散？

②“好好學(xué)習(xí)”的意外之喜：高學(xué)歷降低阿爾茨海默風(fēng)險(xiǎn)