多種活化T細(xì)胞的腫瘤免疫療法能夠有效治療多種類型的癌癥。但由于血腦屏障的存在，使得免疫細(xì)胞無法有效浸潤(rùn)腦部腫瘤，這也是免疫治療難以對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤起效的一個(gè)很重要的原因。

血腦屏障阻礙免疫細(xì)胞進(jìn)入腦內(nèi)其實(shí)是一種保護(hù)機(jī)制，能夠有效的防止免疫細(xì)胞浸潤(rùn)腦部從而引發(fā)致命的腦內(nèi)炎癥。在一般情況下這種保護(hù)作用對(duì)人體的有益的，但對(duì)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者來說，血腦屏障的存在使T細(xì)胞無法到達(dá)腦內(nèi)腫瘤所在的位置，從而使膠質(zhì)母細(xì)胞瘤成為我們通常所說的“冷腫瘤”。

在本周Nature上發(fā)表的一篇論文中，來自埃及兒童癌癥醫(yī)院以及美國德克薩斯州的科學(xué)家報(bào)道了一種新的方式來促進(jìn)T細(xì)胞在小鼠腦內(nèi)的浸潤(rùn)，這種方法有可能會(huì)提高膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對(duì)免疫療法的響應(yīng)。

腦炎患者之所以出現(xiàn)腦內(nèi)炎癥，是因?yàn)槊庖呒?xì)胞跨越了血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)從而引發(fā)了炎癥。T細(xì)胞向腦內(nèi)遷移是通過多步驟協(xié)調(diào)來完成的。

血液中的T細(xì)胞首先要黏附在血管的內(nèi)皮細(xì)胞上，黏附的過程是由T細(xì)胞表面的配體與內(nèi)皮細(xì)胞表面的ALCAM以及ICAM-1等細(xì)胞黏附分子結(jié)合而介導(dǎo)的。這些黏附分子會(huì)在腦炎形成時(shí)過表達(dá)，ALCAM與T細(xì)胞配體CD6結(jié)合能夠阻止T細(xì)胞在血管內(nèi)繼續(xù)向前遷移，在這之后ICAM-1以及VCAM-1會(huì)與響應(yīng)的T細(xì)胞表面配體結(jié)合。

當(dāng)黏附分子的結(jié)合達(dá)到一定的閾值之后T細(xì)胞就會(huì)向內(nèi)皮細(xì)胞之間的縫隙遷移從而從血管進(jìn)入腦內(nèi)。

但是在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，由于腦內(nèi)的血管結(jié)構(gòu)存在異常，使內(nèi)皮細(xì)胞的ICAM-1 以及VCAM-17表達(dá)水平非常低。如果能夠模擬腦炎患者的特定狀態(tài)，強(qiáng)化膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者T細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附的話，就有可能使更多的T細(xì)胞向患者腦內(nèi)遷移。

研究人員發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的內(nèi)皮細(xì)胞存在ALCAM過表達(dá)，因此他們認(rèn)為通過改造T細(xì)胞，使其能夠與ALCAM緊密結(jié)合的話就有可能促進(jìn)T細(xì)胞向腦內(nèi)遷移。

接下來研究人員設(shè)計(jì)了一個(gè)來源于CD6的ALCAM的合成配體HS-CD6，并使用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體將相關(guān)基因?qū)氲絋細(xì)胞的基因組中。之后他們發(fā)現(xiàn)表達(dá)HS-CD6配體的T細(xì)胞能夠與表達(dá)ALCAM的內(nèi)皮細(xì)胞緊密結(jié)合。體外實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)該結(jié)合能夠促進(jìn)該T細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞間遷移。

接下來研究人員在該類T細(xì)胞上引入能夠識(shí)別HER2的嵌合抗原受體，驗(yàn)證這類細(xì)胞是否能夠有效進(jìn)入小鼠腦內(nèi)并殺滅腫瘤細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)該經(jīng)過改造的T細(xì)胞能夠成功浸潤(rùn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，并且完全清除大部分小鼠腦內(nèi)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤并維持長(zhǎng)期緩解。而作為對(duì)照，那些只表達(dá)嵌合抗原受體的T細(xì)胞并不能成功進(jìn)入小鼠腦內(nèi)。

該項(xiàng)研究為使用免疫療法治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤提供了一個(gè)比較有潛力的方向。但是在進(jìn)入臨床試驗(yàn)之前卻仍然有非常多的困難需要克服。

首先，ALCAM能夠在多種類型的細(xì)胞表面表達(dá)，包括骨髓細(xì)胞，因此后續(xù)的研究必須確定該類細(xì)胞是否能夠影響這些細(xì)胞的正常功能。

此外，如果T細(xì)胞產(chǎn)生脫靶效應(yīng)對(duì)正常組織產(chǎn)生傷害的話，就有可能以直接或者間接的方式引發(fā)嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。因此使用能夠限制T細(xì)胞活化以及生存期的策略，比如在T細(xì)胞上安裝安全開關(guān)將有可能能夠控制這種毒性反應(yīng)。雖然實(shí)驗(yàn)過程中小鼠的存活期比較長(zhǎng)，也提示該實(shí)驗(yàn)中使用的方法可能并不會(huì)引起脫靶毒性反應(yīng)，但是該實(shí)驗(yàn)并沒有研究這些CAR-T細(xì)胞在腦內(nèi)的存活時(shí)間，因此現(xiàn)在也無法確定這些細(xì)胞是否會(huì)產(chǎn)生脫靶效應(yīng)。

最后需要注意的是，跨越血腦屏障雖然是系統(tǒng)應(yīng)用CAR-T療法治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤研究中很重要的一步，但即使在人體內(nèi)完成這一步也不以為著就能夠克服膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的障礙。

CAR-T細(xì)胞在進(jìn)入腦內(nèi)之后會(huì)遭遇腫瘤微環(huán)境中的各種免疫抑制因素。而且這種免疫抑制狀態(tài)是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物很難模擬的，因此該類細(xì)胞雖然在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中能夠有效清除膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，但對(duì)于臨床試驗(yàn)的預(yù)測(cè)價(jià)值并不是非常高?？赡苤蟮难芯繉?huì)依賴于組合療法，比如聯(lián)用PD-1/L1抑制劑，使T細(xì)胞不僅能夠進(jìn)入腦內(nèi)，還能夠長(zhǎng)期存活并且長(zhǎng)期維持有效的抗腫瘤反應(yīng)。

參考文獻(xiàn)

1. 10.1038/s41586-018-0499-y

2. 10.1038/d41586-018-05883-7