胰腺癌目前仍是人類最致命的惡性腫瘤之一，大多數(shù)患者在確診時(shí)處于晚期，不到10%的患者能存活5年。在過(guò)去10年里，盡管免疫療法在治療多種實(shí)體瘤方面取得了驚人的進(jìn)展，但這類新型抗癌策略對(duì)“癌癥之王”胰腺癌卻也束手無(wú)策，不管是PD-1/PD-L1抗體或CTLA-4抗體單藥治療，還是兩類藥物聯(lián)合治療，在改善胰腺癌患者生存方面都沒(méi)能獲得顯著的成功。

4月22日，來(lái)自紐約大學(xué)和加州大學(xué)舊金山分校的科學(xué)家們?cè)贜ature雜志報(bào)道了一項(xiàng)相關(guān)重要進(jìn)展。研究揭示了使胰腺癌細(xì)胞能夠逃避免疫反應(yīng)的一種新機(jī)制：自噬過(guò)程破壞了細(xì)胞毒性T細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞所需的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)I類分子[1]。研究還發(fā)現(xiàn)，利用藥物或基因手段抑制這一通路可逆轉(zhuǎn)胰腺癌動(dòng)物模型中的免疫逃逸。

導(dǎo)致免疫療法失敗的因素有很多。首先，胰腺癌的腫瘤微環(huán)境包含一系列能夠抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞功能的免疫細(xì)胞，如髓細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和調(diào)節(jié)性B細(xì)胞。其次，由癌細(xì)胞自己釋放的信號(hào)（通常由促癌基因[如編碼Ras和Myc蛋白的基因]的異常激活介導(dǎo)）也在創(chuàng)造這種深度免疫抑制環(huán)境中起了關(guān)鍵作用。此外，腫瘤微環(huán)境中的成纖維細(xì)胞可通過(guò)分泌物質(zhì)，形成物理屏障，從而阻止T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤部分。

免疫逃避另一個(gè)同樣重要的原因是癌細(xì)胞本身發(fā)生了變化。正常情況下，當(dāng)T細(xì)胞將癌細(xì)胞表面呈現(xiàn)的一種肽片段（即抗原）識(shí)別為外來(lái)物時(shí)，就會(huì)觸發(fā)免疫反應(yīng)。而細(xì)胞毒性T細(xì)胞表面T細(xì)胞受體（TCR）對(duì)腫瘤抗原的這種識(shí)別依賴于癌細(xì)胞表面上MHC I類分子對(duì)抗原的呈遞。越來(lái)越的研究顯示，MHC分子失去呈遞腫瘤抗原的能力也是癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)攻擊的一種解釋。

MHC分子包含一個(gè)不變的部分，即由B2M基因編碼的β2-微球蛋白，和一個(gè)變化的部分，即由HLA基因編碼的蛋白，不同HLA基因中編碼抗原結(jié)合位點(diǎn)的部分有所不同，從而使得不同的抗原能夠被不同的MHC分子結(jié)合。

有研究顯示，無(wú)法呈遞抗原，從而導(dǎo)致免疫識(shí)別缺乏，可能是編碼抗原呈遞所需的蛋白的基因（如B2M和HLA基因）發(fā)生改變所導(dǎo)致的。不過(guò)，在胰腺癌中，這種基因改變相對(duì)少見(jiàn)，發(fā)生在不超過(guò)1%的病例中。但一個(gè)不可忽視的現(xiàn)象是，在超過(guò)60%的胰腺癌病例中，MHC I類分子低于正常水平或完全缺失，且在轉(zhuǎn)移性腫瘤中MHC I類分子水平下降幅度可能更大。到目前為止，胰腺癌中MHC I類分子的調(diào)控機(jī)制仍難以捉摸。

在這項(xiàng)新研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，一種被稱為自噬的細(xì)胞途徑被胰腺癌細(xì)胞用于限制其表面的MHC I類分子的數(shù)量，從而阻礙抗原呈遞。

自噬是一種重要的細(xì)胞降解途徑，能夠發(fā)揮回收細(xì)胞器和蛋白質(zhì)的作用，以維持細(xì)胞的“健康”，可通過(guò)特定的受體與“貨物”（如蛋白質(zhì)或細(xì)胞器）結(jié)合選擇性地發(fā)揮作用。受體與“貨物”組成的復(fù)合物會(huì)被一種脂質(zhì)膜包裹，形成一個(gè)稱為自噬體（autophagosomes）的囊泡，該囊泡與一個(gè)稱為溶酶體的細(xì)胞器融合，形成自噬溶酶體。然后，“貨物”在自噬溶酶體中被降解，降解物被細(xì)胞循環(huán)利用。

新研究揭示，在胰腺癌細(xì)胞中，大多數(shù)的MHC I類分子并不存在于癌細(xì)胞表面，而是存在于自噬體和自噬溶酶體中。研究還發(fā)現(xiàn)，一種名為NBR1的自噬相關(guān)受體負(fù)責(zé)“引導(dǎo)”MHC I類分子到自噬通路中。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠中，通過(guò)氯喹等藥物或基因工程手段可抑制自噬過(guò)程，從而恢復(fù)MHC I類分子的表面表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)抗原呈遞。在胰腺癌小鼠模型中，自噬抑制可導(dǎo)致細(xì)胞毒性T細(xì)胞流入腫瘤微環(huán)境；此外，抑制自噬可使胰腺導(dǎo)管腺癌對(duì)雙重免疫檢查點(diǎn)阻斷治療（PD-1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體）變得敏感，產(chǎn)生顯著的響應(yīng)。

抑制自噬使胰腺導(dǎo)管腺癌對(duì)雙重免疫檢查點(diǎn)阻斷（PD-1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體）治療變得敏感（來(lái)源：Nature）

Nature雜志配發(fā)的一篇觀點(diǎn)文章指出，大約10年前，科學(xué)家們就已知道，為了滿足胰腺癌的代謝需求，其自噬過(guò)程增強(qiáng)了。但直到現(xiàn)在，大家才知道胰腺癌細(xì)胞自噬增強(qiáng)與免疫逃逸有關(guān)。

到目前為止，靶向胰腺癌自噬的臨床試驗(yàn)主要依賴于抗瘧藥羥氯喹（氯喹的衍生物）。有試驗(yàn)顯示，羥氯喹聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療可增強(qiáng)胰腺癌患者對(duì)化療的反應(yīng)。而這項(xiàng)新成果表明，羥氯喹還有望提高免疫療法的療效，為進(jìn)一步研究胰腺癌自噬靶向治療提供了重要依據(jù)。

自噬和免疫療法領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)分別獲得了2016年和2018年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這項(xiàng)新研究也為結(jié)合這兩個(gè)領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)來(lái)改善胰腺癌治療提供了前所未有的機(jī)會(huì)。

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