2018年11月，皮膚癌患者Rich Lenihan在接受了第三輪免疫療法治療后開(kāi)始感到疲倦和虛弱。

他不停地小便，再多的水也不能解渴；血檢顯示，血糖水平高得驚人。

Rich Lenihan（圖片來(lái)源：COURTESY RICH LENIHAN）

原來(lái)，62歲的Lenihan患上了一種類似于1型糖尿病的疾病。這是由新型抗癌藥免疫檢查點(diǎn)抑制劑引發(fā)的一種罕見(jiàn)并發(fā)癥。

余生，Lenihan都需要用胰島素注射來(lái)控制血糖。

79歲的食道癌患者Jaime Vidal與Lenihan的遭遇一樣，在接受Opdivo治療后患上了1型糖尿病。

不同于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的其它不良反應(yīng)，患胰島素依賴型糖尿病的患者必須小心、持續(xù)地跟蹤自己的血糖水平，稍有不慎，就會(huì)有昏迷的風(fēng)險(xiǎn)。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被證明可有效治療多種惡性腫瘤，但這種革命性的抗癌療法也有著獨(dú)特的毒性作用——免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverseevents, irAEs)。接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者中，大約1%的人有同樣不可逆的副作用。更糟的是，腫瘤學(xué)家們幾乎不知道原因。

早期的分析顯示，胰島素依賴型糖尿病的的新發(fā)發(fā)生率為0.2%-1.0%，但隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，這類irAEs出現(xiàn)的頻率也越來(lái)越高。

圖片來(lái)源：Diabetes Care

為了更好的理解免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)糖尿病，2018年12月，發(fā)表在Diabetes Care 上的一篇論文中[1]，來(lái)自美國(guó)范德堡大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們分析了世界衛(wèi)生組織全球個(gè)體病例安全報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)VigiBase，檢測(cè)到了283例于2014年至2018年4月期間在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后新發(fā)的糖尿病。一半的病例表現(xiàn)為糖尿病酮癥酸中毒。

分析顯示，在所調(diào)查的時(shí)間段內(nèi)，被報(bào)道的免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)糖尿病顯著增加，其中，2017年報(bào)道了超過(guò)50%的病例。

表1  |  數(shù)據(jù)來(lái)源：Diabetes Care

糖尿病發(fā)生在免疫檢查點(diǎn)抑制劑首次治療后5-790天，中位時(shí)間為116天。在54例免疫檢查點(diǎn)抑制劑使用時(shí)間和糖尿病發(fā)生時(shí)間可用于分析的患者中，69%的患者發(fā)生糖尿病是在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療過(guò)程中或停藥1個(gè)月內(nèi)；22%的患者發(fā)生糖尿病是在免疫檢查點(diǎn)抑制劑停藥1-3個(gè)月內(nèi)；9%的患者發(fā)生糖尿病是在免疫檢查點(diǎn)抑制劑停藥3個(gè)月后；從免疫檢查點(diǎn)抑制劑停藥到糖尿病發(fā)生最長(zhǎng)的間隔時(shí)間為247天。在21%的病例中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)糖尿病還與≥1種其它irAEs有關(guān)；在8.5%的病例中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)糖尿病與另一種內(nèi)分泌irAEs有關(guān)（表1）。

大多數(shù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)糖尿病病例發(fā)生在接受PD-1抗體治療的患者中，其中，52.7%的病例發(fā)生在接受Opdivo治療的患者中，23.3%的病例發(fā)生在接受Keytruda治療的患者中；只有一小部分病例發(fā)生在接受PD-L1抗體治療的患者中，其中，2.8%的病例發(fā)生在接受Tecentriq（1.4%）和Imfinzi（1.4%）治療的患者。Bavencio治療的患者中未發(fā)生免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)糖尿病病例。此外，有17%的病例發(fā)生在PD-1抗體或PD-L1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體Yervoy聯(lián)合治療組。Yervoy單藥治療組發(fā)生了12例免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)糖尿病。

該研究代表了迄今為止對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)糖尿病最大規(guī)模的描述。這些數(shù)據(jù)表明，這類快速進(jìn)展的irAEs被報(bào)道的越來(lái)越多，應(yīng)引起重視。

圖片來(lái)源：Diabetes Care

為了破解免疫檢查點(diǎn)抑制劑究竟是如何導(dǎo)致糖尿病的，來(lái)自日本大阪大學(xué)的Sho Yoneda等開(kāi)展了相關(guān)研究[2]。研究中，一名接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療（Yervoy+Opdivo聯(lián)合治療）的腎癌患者的癌癥已經(jīng)轉(zhuǎn)移并擴(kuò)散到胰腺，因此必須將胰腺切除。對(duì)患者的胰腺進(jìn)行分析后，科學(xué)家們觀察到了1型糖尿病的標(biāo)志性特征：大量的T細(xì)胞浸潤(rùn)到胰腺組織中，存活下來(lái)的β細(xì)胞非常少。

不過(guò)，Yoneda等也獲得了一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)，即，剩下的β細(xì)胞很少或壓根沒(méi)有表達(dá)免疫耐受蛋白PD-L1。這是出人意料的，因?yàn)?，此前的研究?bào)告顯示，典型自身免疫性1型糖尿病患者的β細(xì)胞中PD-L1水平升高。

研究者們認(rèn)為，上述發(fā)現(xiàn)可能意味著，與典型的自身免疫性1型糖尿病相比，在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后發(fā)生的1型糖尿病中，β細(xì)胞可能被損傷地更徹底。同時(shí)，該病例進(jìn)一步表明，以PD-1抗體為代表的免疫療法可能會(huì)導(dǎo)致引發(fā)1型糖尿病的細(xì)胞變化。

患者(G-L)β和α細(xì)胞PD-L1表達(dá)情況（圖片來(lái)源：大阪大學(xué)）

“正常細(xì)胞表達(dá)PD-L1的作用是告知免疫系統(tǒng)，它不是外來(lái)威脅，而是‘自己人’，這一被稱為免疫耐受的過(guò)程可阻止免疫系統(tǒng)攻擊重要的組織和器官，比如胰腺。不過(guò)，一些腫瘤也表達(dá)了PD-L1來(lái)躲避免疫系統(tǒng)的攻擊。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的成功研發(fā)攻破了癌癥這一免疫逃逸機(jī)制，通過(guò)阻斷PD-L1等蛋白的作用恢復(fù)了免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的攻擊。不過(guò)，由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑也可能會(huì)抑制正常細(xì)胞表達(dá)的PD-L1，這就增加了免疫系統(tǒng)攻擊健康組織的可能性?！皡⑴c該研究的Iichiro Shimomura教授解釋道。

目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)糖尿病的確切發(fā)病頻率和機(jī)理尚不清楚，提高對(duì)該不良反應(yīng)的理解和認(rèn)識(shí)，將有助于改進(jìn)對(duì)糖尿病的檢測(cè)和治療。

不久前，據(jù)STAT報(bào)道，Parker癌癥免疫療法研究所與Helmsley慈善信托宣布聯(lián)手發(fā)起一項(xiàng)為期3年、耗資1000萬(wàn)美元的研究計(jì)劃。這項(xiàng)大規(guī)模前瞻性研究涉及1500-2000名接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者，旨在找出癌癥患者中藥物引發(fā)糖尿病的根本原因。他們的最終目的是希望找到新的治療策略，在不犧牲免疫療法藥物抗癌潛能的前提下預(yù)防糖尿病并發(fā)癥。

研究人員表示，為了捕捉這種暴發(fā)性疾病的發(fā)病過(guò)程，他們計(jì)劃在治療過(guò)程的每一步中，從每位患者身上采集血液樣本；之后，借助單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)，揭示支持糖尿病發(fā)展的生物標(biāo)志物。

美國(guó)托萊多大學(xué)的內(nèi)分泌學(xué)家Juan Jaume表示：“我們不應(yīng)該僅僅因?yàn)樘悄虿∵@種副作用而停止治療癌癥，但我們必須更多的了解免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療引發(fā)糖尿病的真正原因，只有這樣，我們才能應(yīng)對(duì)它?！?/span>

小結(jié)