1型糖尿病是一種慢性自身免疫性疾病，目前全世界有上百萬患者，在兒童和青少年中最常見，患者需要每天注射胰島素來維持生存。目前，還沒有有效的干預(yù)措施可預(yù)防1型糖尿病。

圖片來源：NEJM

6月9日，耶魯大學(xué)內(nèi)分泌學(xué)家Kevan Herold教授領(lǐng)導(dǎo)科學(xué)家團(tuán)隊報告了1型糖尿病領(lǐng)域的一個里程碑：連續(xù)2周靜脈注射一種實驗性抗體藥物Teplizumab，使得高風(fēng)險年輕人患1型糖尿病平均被延遲約兩年。這一成果發(fā)表在頂級醫(yī)學(xué)期刊NEJM雜志上[1]。

1型糖尿病患者的免疫系統(tǒng)會破壞產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞，當(dāng)疾病被診斷出來時，大部分β細(xì)胞已經(jīng)消失了。然而，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，事實上，1型糖尿病在被臨床確診多年之前就開始了。

在未被診斷出來之前，免疫系統(tǒng)的哨兵T細(xì)胞主導(dǎo)著對胰腺的輕微攻擊。在這期間，胰腺中的β細(xì)胞基本上仍完好無損，這為干預(yù)和拯救它們提供了一個至關(guān)重要的窗口。

這些年來，在美國和歐洲開展的一些試驗（從口服胰島素到高劑量維生素B）嘗試了預(yù)防1型糖尿病，但試驗結(jié)果都令人沮喪：盡管在某些特定的人群中顯示出希望，但沒有一項研究取得了廣泛的成功。

坎坷之路

領(lǐng)導(dǎo)這項新臨床試驗的Kevan Herold教授（圖片來源：耶魯大學(xué)）

多年前，Herold教授結(jié)識了加州大學(xué)舊金山分校的免疫學(xué)家Jeffrey Bluestone教授。當(dāng)時，他們都還是芝加哥大學(xué)的新研究人員。

Bluestone教授曾在他的實驗室設(shè)計出一款抗體藥物，用于關(guān)閉激活的T細(xì)胞。這款抗體通過靶向細(xì)胞表面名為CD3的分子起作用。Bluestone教授認(rèn)為，通過抑制活化的T細(xì)胞，CD3抗體能夠阻止自身免疫性攻擊。

最初開始這項研究時，Bluestone教授是希望通過這類藥物治療接受過腎臟移植的人，因為這些人體內(nèi)的T細(xì)胞經(jīng)常攻擊來自供者的新器官。然而，那時，用于移植患者的有效藥物已經(jīng)上市，因此制藥公司對Bluestone教授的CD3抗體并不感興趣。于是，這一方向的研究就被停掉了。

不過，Herold教授提出了另一個想法。如果CD3抗體能夠?qū)筎細(xì)胞對胰腺的攻擊（這種攻擊導(dǎo)致了1型糖尿病），結(jié)果會怎樣呢？

20世紀(jì)90年代早期，他們在糖尿病小鼠模型患病前將CD3抗體注射到動物體內(nèi)，結(jié)果，這種處理使得很多小鼠免于患糖尿病。

之后，這對科研搭檔對CD3抗體的使用時間進(jìn)行了優(yōu)化，并發(fā)現(xiàn)，CD3抗體似乎在T細(xì)胞躍躍欲試正準(zhǔn)備攻擊胰腺的動物中以及處于糖尿病邊緣或剛剛患糖尿病的動物中療效最好。

2000年，Herold教授將研究對象從小鼠轉(zhuǎn)移到人類身上，但CD3抗體的預(yù)防研究卻帶來了倫理方面的擔(dān)憂。當(dāng)時，預(yù)測誰會患上糖尿病的研究尚處于起步階段，而為那些可能永遠(yuǎn)不會生病的人提供一種具有潛在風(fēng)險的實驗性藥物的想法令人擔(dān)憂。此外，由于1型糖尿病患者大多數(shù)是兒童，且一半的患者在12歲之前就被診斷出來，這加劇了預(yù)防試驗的倫理困境。

因此，不久后，Herold教授轉(zhuǎn)而關(guān)注那些被確診不久的患者，希望CD3抗體能夠幫助保留他們僅存的少量β細(xì)胞。他推斷，保護(hù)這些β細(xì)胞可能意味著，能夠注射更少的胰島素，以及更好地控制血糖水平。

2002年，Herold教授及其團(tuán)隊在NEJM上報告稱[2]，CD3抗體治療1年多后，12例接受治療的患者中有9人維持或提高了胰島素生產(chǎn)。其它CD3抗體試驗在新發(fā)1型糖尿病患者中也取得了巨大成功。

圖片來源：NEJM

然而，到2010年，Herold教授的研究項目戛然而止。兩家制藥公司報告了兩種不同的CD3抗體，其中由Bluestone教授幫助設(shè)計的一個抗體在一項針對新確診人群的大型試驗中沒有達(dá)到預(yù)期的目標(biāo)。

對這對科研搭檔來說，這是毀滅性的打擊。

盡管如此，面對質(zhì)疑，Herold教授、Bluestone教授和其他一些研究者仍然心懷希望。他們堅持認(rèn)為，一些因素可能影響了制藥公司的試驗結(jié)果，如劑量過低、招募了未患自身免疫型糖尿病的參與者。

之后，Herold教授說服了一個名為TrialNet的糖尿病臨床試驗網(wǎng)絡(luò)來支持一項關(guān)于CD3抗體的預(yù)防研究。該試驗于2011年開始招募參與者，用于測試Bluestone教授設(shè)計的CD3抗體teplizumab。試驗對象為1型糖尿病患者的親屬。這些親屬未患糖尿病，但發(fā)病風(fēng)險較高。研究人員估計，這些參與者在未來5年內(nèi)患糖尿病的幾率為75%。

不過，試驗的招募進(jìn)展地并不順利。Herold教授認(rèn)為，這可能是因為，其它1型糖尿病預(yù)防試驗失敗了，以及teplizumab在大型制藥公司的研究中失敗了，所有人們會更加謹(jǐn)慎。

試驗原計劃招募144人，最終縮減到76人。這意味，teplizumab需要療效非常好，才能顯示出與安慰劑的區(qū)別。

最終，這項II期、隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲試驗按縮減計劃共招募了76名參與者（55人≤18歲），其中最小的參與者8歲，最大的參與者40多歲。

參與者被隨機(jī)分配，接受單一的14天療程的teplizumab治療（n=44）或安慰劑(n=32)，并且每隔6個月通過口服葡萄糖耐量測試檢查臨床1型糖尿病的進(jìn)展。

去年年底，當(dāng)?shù)搅丝梢苑治鰯?shù)據(jù)的時間，Herold教授遲遲沒有動手了。“因為擔(dān)心失敗，我一直在拖?！彼f。

圖片來源：NEJM

然而，皇天不負(fù)有心人，試驗結(jié)果非常喜人。治療組和安慰劑組之間的差異在統(tǒng)計學(xué)上顯著。Teplizumab組診斷為1型糖尿病的中位時間為48.4個月，而安慰劑組的這一數(shù)據(jù)為24.4個月。Teplizumab組共有19人(43%)在隨訪期間被診斷為1型糖尿病，而安慰劑組這一數(shù)據(jù)為23人(72%)。

這些數(shù)據(jù)表明，在高危人群中，teplizumab延緩了臨床1型糖尿病的進(jìn)展。

此外，可喜的是，teplizumab的副作用并不像人們擔(dān)心的那樣嚴(yán)重。在該試驗中，常見的副作用包括皮疹和白細(xì)胞計數(shù)低，這兩種不良事件都能夠在幾周內(nèi)得以解決。

意義重大

Bluestone教授說：“這項研究結(jié)果相當(dāng)令人興奮，開啟了1型糖尿病防治的新篇章。”

未參與該試驗的法國免疫學(xué)家Lucienne Chatenoud認(rèn)為，這項研究非常有意義。這些數(shù)據(jù)首次表明，我們有可能預(yù)防1型糖尿病的進(jìn)展。

佛羅里達(dá)大學(xué)的病理學(xué)家Mark Atkinson也表示：“獲得兩年不依賴胰島素的生活，我認(rèn)為這很重要，比如可能會降低長期并發(fā)癥(如心臟病、失明、腎功能衰竭)的風(fēng)險，還會使患者及其親屬都多‘輕松’兩年。因此，相對額外兩年無糖尿病的時光，注射兩周的teplizumab是一個很小的代價。”

充滿未知

Herold教授希望，這項研究能成為一個轉(zhuǎn)折點。不過，盡管試驗結(jié)果令人振奮，但他卻面臨著一個大問題：下一步，怎么辦？

一些人說，對teplizumab進(jìn)行更大規(guī)模的預(yù)防試驗可能具有挑戰(zhàn)性，因為現(xiàn)在給年輕人服用安慰劑可能很難被證明是正確的。此外，一個主要障礙是，Herold教授之前的這項試驗主要針對的是那些一級親屬中有糖尿病患者的人，但至少85%的糖尿病患者沒有家族病史，這意味著，需要大規(guī)模的篩查才能覆蓋到每一個有患病風(fēng)險的人。

“誰來給試驗買單？公眾會參與嗎？”Atkinson好奇。

最后，需要強(qiáng)調(diào)的是，盡管一些研究人員將這項研究描述為一項預(yù)防試驗，但Herold教授指出，嚴(yán)格來說，該試驗是設(shè)計用于調(diào)查CD3抗體延遲發(fā)病的作用，而不是預(yù)防疾病。不過，他和很多其他科學(xué)家一樣想知道，是否在某些人群中真的能夠?qū)崿F(xiàn)1型糖尿病的預(yù)防。這一問題還需要更多的探索。

小結(jié)