本文中，小編整理了多篇重要研究成果，共同解讀成纖維細胞在癌癥發(fā)生過程中扮演的關鍵角色！分享給大家！

圖片來源：Tuveson lab CSHL 2019

【1】Cancer Res：成纖維細胞關鍵分子調控癌細胞耐藥性

doi：10.1158/0008-5472.can-19-3803

近日，由來自日本的研究人員發(fā)現(xiàn)了胃癌細胞出現(xiàn)耐藥性的新機制。研究人員發(fā)現(xiàn)，細胞外囊泡（EVs）中包含的，由癌癥相關的成纖維細胞（CAF）分泌的膜聯(lián)蛋白A6分子會被胃癌細胞吸收，從而導致了對抗癌藥物治療的抵抗力。這一發(fā)現(xiàn)為針對膜聯(lián)蛋白A6和癌癥相關成纖維細胞（CAF）的新型藥物開發(fā)創(chuàng)造了新途徑。

腫瘤微環(huán)境指的是癌細胞周圍的區(qū)域，由各種細胞和支持系統(tǒng)組成。在這種微環(huán)境中，已知CAF通過分泌各種因素來增強癌癥的惡性轉化；研究者表示，我們的研究發(fā)現(xiàn)，組織中較高的CAF含量會使胃癌患者的病情惡化。在接受抗癌藥治療的晚期胃癌患者中也是如此?；诖?，我們想知道是否CAF會引發(fā)胃癌細胞對藥物的耐藥性。

【2】Nature子刊深度解析！成纖維細胞調節(jié)腫瘤形成的分子機制！

doi：10.1038/s41568-020-0264-z

近日，一項刊登在國際雜志Nature Reviews Cancer上題為“Fibroblasts orchestrate tumour initiation”的研究報告中，研究人員分析了成纖維細胞調節(jié)機體腫瘤發(fā)生的分子機制。結直腸癌（CRCs，colorectal cancers）起源于腸道隱窩（intestinal crypts）中的上皮干細胞，但研究人員并不清楚周圍間質細胞是否能夠促進腫瘤發(fā)生，研究者Roulis等人對小鼠進行單細胞RNA測序（scRNA-seq）來分析腸道間質細胞的特征，結果他們發(fā)現(xiàn)，腸道隱窩中存在一種罕見的成纖維細胞群，其或能以一種旁分泌的方式來促進腸道腫瘤的發(fā)生。

研究者通過scRNA-seq識別出了多個成纖維細胞群，對這些細胞進行相關的通路分析結構表明，兩種亞群細胞中存在花生四烯酸的富集，而且該通路與結直腸癌發(fā)生強烈相關，抑制該通路中名為PTGS2（prostaglandin-endoperoxide synthase 2，前列腺素-內過氧化物合酶2，也稱為環(huán)氧合酶2（COX2））的酶類的表達就能有效抑制結直腸癌發(fā)生，但目前研究人員并不清楚其中的分子機制。對小鼠腸道的免疫染色結果顯示，PTGS2水平較高的成纖維細胞群之一就是肌肉層中名為Cajal細胞的細胞群，第二種則是一種腸道隱窩中干細胞區(qū)域附近的罕見細胞亞群，研究者將這類細胞稱之為罕見隱窩PTGS2成纖維細胞（RPPFs）。

【3】Nat Commun：癌細胞與成纖維細胞相互作用促進惡化

doi：10.1038/s41467-020-15188-x

為了在其他器官中定居并發(fā)展成轉移灶，已經發(fā)生轉移的腫細胞需要適應并操縱新的微環(huán)境。近日，德國癌癥研究中心和海德堡干細胞技術與實驗醫(yī)學研究所的科學家現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，某些癌細胞會刺激周圍環(huán)境中的結締組織細胞釋放促進轉移的遞質。這一發(fā)現(xiàn)在更好地了解這些轉移性癌細胞如何產生方面起著關鍵作用。

具體而言，作者發(fā)現(xiàn)發(fā)生轉移的腫瘤細胞釋放出兩個炎癥信號分子，即白介素，它們刺激肺中的成纖維細胞向微環(huán)境釋放另外兩個炎癥信號分子：CXCL9和CXCL10。繼而，這些分子附著在幾個侵略性遷移癌細胞表面上攜帶的受體分子上，標志著其發(fā)展成轉移性病灶的決定性步驟。因此，這些侵襲性乳腺癌細胞直接受益于炎癥以及信號分子CXCL9和CXCL10。

【4】Nat Commun：成纖維細胞或能促進乳腺癌的生長和轉移

doi：10.1038/s41467-019-12370-8

被稱為成纖維細胞的結締組織細胞對于機體從傷病中恢復過來至關重要，當成纖維細胞感知到組織損傷時，其就會被吸引到受傷部位，引發(fā)炎癥反應并修復受損的組織；近日，一項刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自以色列特拉維夫大學的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，成纖維細胞或在乳腺癌發(fā)生過程中扮演著一種破壞性的角色，在癌癥腫瘤中，成纖維細胞會對腫瘤損傷的組織產生反應并誘發(fā)炎癥，這種炎癥會促進腫瘤生長以及在肺部中的轉移。

研究者Neta Erez教授表示，這項研究中，我們首次發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌中，這些成纖維細胞會激活一種被誤導的傷口愈合反應，并對癌變生長所引發(fā)的組織損傷產生反應；抑制這些炎癥信號通路或有效抑制乳腺癌的轉移性復發(fā)。研究者指出，成纖維細胞的炎癥反應不僅會促進乳腺中局部腫瘤生長，還會為癌癥肺部轉移產生一種合適的“生境”，這些成纖維細胞會被激活，當其被激活后就會招募免疫細胞并影響血管健康；換句話說，乳腺腫瘤會攔截對組織損傷所產生的生理反應，從而促進癌癥的生長，并在遠端器官（比如肺部）中產生一種供癌細胞轉移的生境。

【5】Cancer Discov：胰腺癌為什么這么難治？特殊的成纖維細胞或許是幕后黑手！

doi：10.1158/2159-8290.CD-19-0094

胰腺導管腺癌(PDAC)是全球第四大癌癥相關死亡原因。大多數(shù)PDAC都耐化療，因此目前還沒有有效的治療方法。了解結締組織--包圍，滋養(yǎng)，甚至保護PDAC腫瘤的基質--是開發(fā)有效療法的關鍵。研究者表示，PDAC患者的診斷非常晚，所以我們直到最后階段才知道他們生病了。我們不能及早診斷病人，因為我們沒有診斷工具，而他們對藥物也沒有反應。藥物發(fā)揮療效的一個障礙是基質中的成纖維細胞。

PDAC具有豐富的非惡性間質細胞，成纖維細胞是最常見的間質細胞類型之一。"我們在胰腺癌中有很多成纖維細胞，不像其他癌癥大多是癌細胞，這些與癌癥相關的成纖維細胞(CAFs)可以幫助癌細胞增殖、存活并逃避免疫系統(tǒng)的檢測。CAFs在保護癌細胞方面的潛在作用似乎是有害的，但完全消滅小鼠體內的CAFs也會加重它們的癌癥。Elyada想要調查CAFs的性質：它們到底是好是壞？為了破解這個問題，她和她的同事們用單細胞RNA測序將成纖維細胞分為三個不同的亞群，確定每個亞群的特定功能和特征。這包括兩種以前識別的CAFs--肌纖維母細胞的CAFs (myCAFs)和炎癥性CAFs (iCAFs)，以及一種被稱為抗原呈遞CAFs (apCAFs)的新型CAF。小鼠和人PDAC中均存在apCAFs，相關研究結果發(fā)表在了國際雜志Cancer Discovery上。

圖片來源：Nephron /Wikipedia. CC BY-SA 3.0

【6】Nature：揭示NNMT是癌癥相關成纖維細胞的主代謝調節(jié)蛋白

doi：10.1038/s41586-019-1173-8

高分級漿液性癌（high-grade serous carcinoma， HGSC）是一種主要起源于輸卵管或卵巢并在整個腹腔內擴散的腫瘤類型。HGSC是最常見的卵巢癌形式，也是最致命的。當這種疾病已發(fā)生擴散時，大多數(shù)患者在確診時已處于晚期。這種疾病的五年生存率約為50％。在一項新的研究中，來自美國芝加哥大學等研究結構的研究人員通過對腫瘤及其周圍組織---特別是周圍組織中的稱為成纖維細胞的正常細胞---的系統(tǒng)性調查，揭示出一種新的治療靶標可能潛在地阻止與HGSC相關的快速傳播和預后。相關研究結果于2019年5月1日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Proteomics reveals NNMT as a master metabolic regulator of cancer-associated fibroblasts”。

研究者表示，在此之前，科學家一直專注于腫瘤本身。每個人都這樣。”但是鑒于這種方法缺乏進展以及腫瘤被不同的腫瘤支持細胞類型（基質）包圍著，“我們認為減少對癌癥的關注，更多地關注基質（stroma）可能會更好，其中基質是包圍著癌癥并讓它生長的支持組織”。在這項新的研究中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)基質對癌細胞有重要影響。Lengyel說，“在這種情況下，它讓它們變得更為惡性、更具侵略性和更具浸潤性?；|通常比癌癥本身更大?！?/p>

【7】Cancer Dis：新研究揭示癌癥相關成纖維細胞異質性成因 或為胰腺癌治療提供新方向

doi：10.1158/2159-8290.CD-18-0710

胰腺癌是一種惡性程度很高的消化道惡性腫瘤，診斷和治療都十分困難，其中90%為起源于腺管上皮的導管腺癌。胰腺導管腺癌對常規(guī)治療方法的應答性很差，之前研究表明從組織學上來說，一小部分腫瘤細胞被包裹在一個致密的結締組織性基質中，而在這個基質中，癌癥相關成纖維細胞（cancer associated fibroblast）能夠分泌一些因子和細胞外基質成分，參與胰腺導管腺癌進展和化療抵抗。

來自冷泉港實驗室的研究人員在之前一項研究中鑒定出兩個不同的癌癥相關成纖維細胞亞群，分別具有肌纖維特征和炎癥性特征，但是這些細胞為何具有這種差別以及在胰腺導管腺癌中各自發(fā)揮什么樣的作用目前仍未可知。最近他們又對這一問題進行了更加深入的研究，并將相關研究結果發(fā)表在國際學術期刊Cancer Discovery上。

【8】Mol Cancer Res：癌相關成纖維細胞在乳腺癌中如何發(fā)揮作用

doi：10.1158/1541-7786.MCR-14-0090

近日，Notre Dame大學癌癥生物學科Zachary T. Schafer領導的研究小組發(fā)表論文，為癌相關成纖維細胞（CAFs）在腫瘤生物學中的作用提供了重要的新見解。最近的一些研究亦顯示，CAFs通過各種機制為腫瘤進展作出貢獻。盡管這樣，CAFs在增強腫瘤生長中起到的精確作用仍知之甚少。

在新的研究論文中，Schafer和他的同事描述了CAFs通過分泌胰島素樣生長因子結合蛋白（IGFBPs），在阻斷失巢凋亡（一種細胞死亡過程，抑制腫瘤細胞擴散至遠端部位）中至起到關重要的作用。他們揭示了CAFs用IGFBPs來抑制失巢凋亡精確分子機制：穩(wěn)定化Mcl-1抗細胞死亡蛋白。

【9】Cancer Discov：MicroRNAs可將正常成纖維細胞重編程為癌癥相關的的成纖維細胞

doi：10.1158/2159-8290.CD-12-0206

近日，一項刊登于國際雜志Cancer Discovery上的研究報告指出，理解卵巢癌細胞周圍的無害細胞轉化為促進腫瘤生長和轉移的細胞，可以幫助研究者開發(fā)出針對疾病的新型抗癌療法。研究者Ernst說，對于治療卵巢癌的療法我們急切需要，目前并沒有特效的方法來治療卵巢癌，而且目前的療法在治療該疾病上并沒有明顯的改善。

因此，研究者開始研究正常的間質細胞如何轉變成為癌癥相關的成纖維細胞，這些正常的間質細胞位于卵巢癌細胞的周圍。成纖維細胞和卵巢癌細胞的直接“交流”將有助于腫瘤的生長以及轉移。最初的分析揭示了，來自卵巢癌病人的癌癥相關的成纖維細胞，相比正常細胞以及腫瘤附近的成纖維細胞來說，其可以改變小分子microRNAs不同模式的表達。MicroRNAs是基因表達重要的調節(jié)子，因為其可以直接影響細胞的功能，然而MicroRNAs表達樣式的修飾可以改變細胞功能的發(fā)揮。

【10】Mol Cancer Res：腫瘤相關成纖維細胞調控腫瘤耐藥性產生的機制

doi：10.1158/1541-7786.MCR-12-0030

越來越多的證據表明，腫瘤微環(huán)境包括腫瘤相關成纖維細胞（CAF）可以調控腫瘤細胞對治療的敏感性。一項發(fā)表在Molecular Cancer Research雜志上的研究探究了腫瘤相關成纖維細胞在頭頸部鱗狀細胞癌細胞株對拮抗表皮生長因子受體（EGFR）的抗體西妥昔單抗的治療敏感性可能造成的影響。

西妥昔單抗的治療能引起頭頸部鱗狀細胞癌細胞株增殖率的降低，而頭頸部鱗狀細胞癌細胞株派生出來的腫瘤相關成纖維細胞的生長卻不受西妥昔單抗的影響。當利用Transwell小室系統(tǒng)共培養(yǎng)腫瘤細胞與腫瘤相關成纖維細胞后，西妥昔單抗誘導腫瘤細胞生長的抑制被逆轉，這表明腫瘤相關成纖維細胞能抵消西妥昔單抗對頭頸部鱗狀細胞癌細胞生長的抑制作用。腫瘤相關成纖維細胞與頭頸部鱗癌細胞株共培養(yǎng)后，不管是腫瘤相關成纖維細胞還是頭頸部鱗癌細胞株都高表達基質金屬蛋白酶-1（MMP-1）。（生物谷Bioon.com）

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