243.圖形界面微生物組分析軟件STAMP：使用說(shuō)明與實(shí)例展示本節(jié)作者：趙丹陽(yáng)，中國(guó)藥科大學(xué) 版本1.0.4，更新日期：2020年9月7日 本項(xiàng)目永久地址：https://github.com/YongxinLiu/MicrobiomeStatPlot ，本節(jié)目錄 243STAMP，包含R markdown(*.Rmd)、Word(*.docx)文檔、測(cè)試數(shù)據(jù)和結(jié)果圖表，歡迎廣大同行幫忙審核校對(duì)、并提修改意見。提交反饋的三種方式：1. 公眾號(hào)文章下方留言；2. 下載Word文檔使用審閱模式修改和批注后，發(fā)送至微信(meta-genomics)或郵件(metagenome@126.com)；3. 在Github中的Rmd文檔直接修改并提交Issue。審稿人請(qǐng)?jiān)趧?chuàng)作者登記表 https://www./l/c7CGfv9Xc 中記錄個(gè)人信息、時(shí)間和貢獻(xiàn)，以免專著發(fā)表時(shí)遺漏。
STAMP圖形界面的微生物組分析軟件：使用說(shuō)明與實(shí)例展示關(guān)鍵字：微生物組 統(tǒng)計(jì)分析 可視化 STAMP 背景介紹STAMP簡(jiǎn)介
STAMP是一款分析微生物物種與功能組成的可視化軟件，STAMP 1.0于2010年發(fā)表在Bioinformatics雜志，后期2014年的2.0版本同樣在Bioinformatics發(fā)布，目前最新版本為2.1.3。截止到2020年8月15日，兩個(gè)版本STAMP的引用次數(shù)分別達(dá)到了719次和1390次。該軟件除了能夠繪制探索性數(shù)據(jù)分析的降維、相關(guān)圖之外，還提供了假設(shè)檢驗(yàn)的差異比較統(tǒng)計(jì)分析功能。此外，STAMP采用了圖形化界面，對(duì)用戶比較友好。 
STAMP基本設(shè)置
STAMP允許導(dǎo)入制表符分隔（tab-seprarated）的文件，也可以與主流生信軟件如QIIME、Mothur等對(duì)接（通過(guò)Fife—Create profile from…實(shí)現(xiàn)）。文件包含層級(jí)注釋組成表和樣本信息表兩部分，文件第一行為表頭，含有注釋信息的列應(yīng)當(dāng)是從最高級(jí)到最低級(jí)排列，且必須形成嚴(yán)格的樹型結(jié)構(gòu)。鑒于目前很多的分類分級(jí)系統(tǒng)（包括GreenGenes和SILVA等流行的分類法）的標(biāo)簽錯(cuò)誤以及其他一些問(wèn)題，STAMP網(wǎng)站提供了checkHierarchy.py腳本，可用于識(shí)別STAMP配置文件當(dāng)中所有的非層級(jí)條目。而對(duì)于未知的條目，應(yīng)記為unclassified（不區(qū)分大小寫）。STAMP對(duì)于讀取計(jì)數(shù)的形式?jīng)]有特殊要求，可以為整數(shù)或任何實(shí)數(shù)，這使得標(biāo)準(zhǔn)化的方法可以不止一種。考慮到生物學(xué)數(shù)據(jù)低準(zhǔn)確度、低精密度的特點(diǎn)，對(duì)于樣本數(shù)量，STAMP的作者沒(méi)有建議最小的樣本數(shù)量，具體的數(shù)量應(yīng)當(dāng)由樣品本身決定，但如需進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)則必須符合相應(yīng)的數(shù)據(jù)分布。 
圖. 輸入文件1.層級(jí)物種或功能組成表 STAMP允許通過(guò)元數(shù)據(jù)（metadata）文件定義與樣本相關(guān)聯(lián)的其他數(shù)據(jù)。這一文件也應(yīng)當(dāng)是制表符分隔的文件。該文件的第一列表示每個(gè)樣品的名稱，并與STAMP配置文件中的樣本名稱一一對(duì)應(yīng)，其他列可以指定為與該樣本相關(guān)的任何其他數(shù)據(jù)。 
圖. 輸入文件2.樣本元數(shù)據(jù) 關(guān)于假設(shè)檢驗(yàn)，STAMP提供了對(duì)多組、兩組和兩樣品的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方式，以及與之相應(yīng)的事后檢驗(yàn) (Post-hoc test) 、置信區(qū)間和多重檢驗(yàn)等。對(duì)于多組、兩組以及兩樣品的假設(shè)檢驗(yàn)方法分別如下面表1、表2和表3所示。對(duì)于多組樣品，作者推薦使用ANOVA進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，兩組樣品則建議使用Welch’s t-test這一適用性更廣泛的檢驗(yàn)方式，同時(shí)建議使用Fisher精確檢驗(yàn)應(yīng)對(duì)兩樣品比較的情況。多重檢驗(yàn)校正方面，可以選擇傳統(tǒng)的Benjamini-Hochberg方法，但作者更偏向使用Storey’s FDR。這一方法的計(jì)算量更大，效果較Benjamini-Hochberg也更好。 
統(tǒng)計(jì)假設(shè) | 方法 | 描述 |
|---|
| ANOVA | 方差分析(analysis of variance)的縮寫，用于檢驗(yàn)多組均值是否相等的方法?？杀徽J(rèn)為是可分析多組的t-test | | Kruskal-Wallis H-test | 無(wú)參數(shù)的秩合檢驗(yàn)方法，檢驗(yàn)多組的中位數(shù)是否相等。它考慮樣品排序位置而不是真實(shí)數(shù)值或比例。它不基于數(shù)據(jù)是正態(tài)分布的前提。此方法要求每組至少5個(gè)樣本。 |
事后檢驗(yàn) | 方法 | 描述 |
|---|
| Games-Howell | 當(dāng)ANOVA產(chǎn)生了顯著P值后，檢驗(yàn)具體哪兩個(gè)均值顯著不同。用于組樣本和方差不同。當(dāng)方差不同，組樣本量小時(shí)推薦使用Tukey-Kramer方法 | | Scheffe | 考慮所有可能的比較，而Tukey-Kramer只考慮成對(duì)均值。此種方法較保守 | | Tukey-Kramer | 用于ANOVA顯著后進(jìn)一步成對(duì)比較?？紤]所有可能的均值隊(duì)，并考慮多次比較的錯(cuò)誤率控制。推薦使用Games-Howell輸出最終結(jié)果，而Tukey-Kramer用于探索分析。推薦此方法的另一個(gè)原因是此法使用廣泛，被研究者所熟知。 | | Welch’s(uncorrected) | 只是成隊(duì)均值比較，但不進(jìn)行多次比較的錯(cuò)誤率控制 |
多重檢驗(yàn)校正 | 方法 | 描述 |
|---|
| Benjamini-Hochberg FDR | 控制假陽(yáng)性率FDR | | Bonferroni | 控制整體錯(cuò)誤率的經(jīng)典方法，被批評(píng)太保守 | | Sidak | 在整體錯(cuò)誤率控制中使用不多，但均勻分布數(shù)據(jù)上比Bonferroni更強(qiáng)，但需要假設(shè)個(gè)體檢驗(yàn)是獨(dú)立的 | | Storey’s FDR | 控制FDR的新方法，比BH更強(qiáng)。需要估計(jì)一些參數(shù)和更多的計(jì)算資源。 |
表1：STAMP提供的對(duì)于多組樣本的假設(shè)檢驗(yàn)、事后檢驗(yàn)與多重校正方法。其中加粗為推薦方法，翻譯自STAMP 2.1.3幫助文檔第14頁(yè)。 
統(tǒng)計(jì)假設(shè) | 方法 | 描述 |
|---|
| t檢驗(yàn) | T檢驗(yàn)，亦稱student t檢驗(yàn)（Student’s t test），假設(shè)兩組有相同的方差，當(dāng)假設(shè)成立時(shí)，它比Welch’s檢驗(yàn)更強(qiáng)，主要用于樣本含量較?。ɡ鏽<30），總體標(biāo)準(zhǔn)差σ未知的正態(tài)分布。 | | Welch’s t-test | t-test的一種變形，用于當(dāng)兩組無(wú)法滿足方差相同的假設(shè)時(shí)使用。 | | White’s無(wú)參t-test | 無(wú)參數(shù)的檢驗(yàn)，由White為臨床宏基因組數(shù)據(jù)分析提出。此方法使用排序過(guò)程移除標(biāo)準(zhǔn)t-test的正態(tài)假設(shè)。此外，它使用啟法式鑒定松散的特征，可采用Fisher精確檢驗(yàn)和pooling的策略，適合組樣本一致，或小于8個(gè)樣品。大數(shù)據(jù)集計(jì)算耗時(shí)。 |
置信區(qū)間 | 方法 | 描述 |
|---|
| DP: t-test inverted | 只有當(dāng)方差相等的t檢驗(yàn)可用。 | | Scheffe | 考慮所有可能的比較，而Tukey-Kramer只考慮成對(duì)均值。此種方法較保守 | | DP: Welch’s inverted | 為Welch’s t檢驗(yàn)提供置信區(qū)間。 | | DP: bootstrap | 適合White’s 無(wú)參t-test |
多種檢驗(yàn)校正 | 方法 | 描述 |
|---|
| Benjamini-Hochberg FDR | 控制假陽(yáng)性率FDR | | Bonferroni | 控制整體錯(cuò)誤率的經(jīng)典方法，被批評(píng)太保守 | | Sidak | 在整體錯(cuò)誤率控制中使用不多，但均勻分布數(shù)據(jù)上比Bonferroni更強(qiáng)，但需要假設(shè)個(gè)體檢驗(yàn)是獨(dú)立的 | | Storey’s FDR | 控制FDR的新方法，比BH更強(qiáng)。需要估計(jì)一些參數(shù)和更多的計(jì)算資源。 |
表2：STAMP提供的對(duì)于兩組樣本的假設(shè)檢驗(yàn)、置信區(qū)間與多重校正方法。其中加粗為推薦方法，翻譯自STAMP 2.1.3幫助文檔第17頁(yè)。 
統(tǒng)計(jì)假設(shè) | 方法 | 描述 |
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| Bootstrap | 一種無(wú)參方法，與Barnard精確檢驗(yàn)相似，假設(shè)放回抽樣 | | 卡方Chi-squre | 大樣本與Fisher精確檢驗(yàn)類似，但更自由 | | Yates卡方 | 在卡方基礎(chǔ)上考慮了分布，比Fisher更保守 | | Fisher精確檢驗(yàn) | 條件精確檢驗(yàn)，P值采用最大似然方法。宏基因組大數(shù)據(jù)樣本計(jì)算速度快，應(yīng)用廣泛且公眾認(rèn)可 | | G-test | 大樣本與Fisher近似，比卡方更合適，比Fisher更靈活 | | G-test with Yates’ | 大樣本與Fisher類似，考慮自然離散校正，比Fisher更保守 | | G-test(w/Yates’)+Fisher’s | 當(dāng)列聯(lián)表中小于20使用Fisher精確檢驗(yàn)，其它使用G-test。為了結(jié)果清楚，我們推薦只使用Fisher精確檢驗(yàn)。而在探索數(shù)據(jù)階段，使用混合的統(tǒng)計(jì)方法可能更有效 | | 超幾何分布 | P值使用兩種方法的條件精確檢驗(yàn)。比最小似然法(在R和StatXact中常用)更快。但更保守。 | | 置換 | 與Fisher類似，假定無(wú)放回抽樣 |
置信區(qū)間 | 方法 | 描述 |
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| DP: 漸近 | 標(biāo)準(zhǔn)的大樣本方法 | | Scheffe | 考慮所有可能的比較，而Tukey-Kramer只考慮成對(duì)均值。此種方法較保守 | | DP: CC漸近 | 考慮自然離散分布和連續(xù)校正 | | DP: Newcombe-Wilson | Newcombe推薦的7種漸近方法中最優(yōu)的 | | OR: Haldane adjustmet | 大樣本方法結(jié)合校正解決退化問(wèn)題 | | RP: 漸近 | 標(biāo)準(zhǔn)的大樣本方法 |
多重檢驗(yàn)校正 | 方法 | 描述 |
|---|
| Benjamini-Hochberg FDR | 控制假陽(yáng)性率FDR | | Bonferroni | 控制整體錯(cuò)誤率的經(jīng)典方法，被批評(píng)太保守 | | Sidak | 在整體錯(cuò)誤率控制中使用不多，但均勻分布數(shù)據(jù)上比Bonferroni更強(qiáng)，但需要假設(shè)個(gè)體檢驗(yàn)是獨(dú)立的 | | Storey’s FDR | 控制FDR的新方法，比BH更強(qiáng)。需要估計(jì)一些參數(shù)和更多的計(jì)算資源。 |
表3：STAMP提供的對(duì)于兩樣品統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的情況所應(yīng)用的假設(shè)檢驗(yàn)、置信區(qū)間與多重檢驗(yàn)校正方式。推薦方法加粗。CC = 連續(xù)校正，DP = 比例差異，OR = 讓步比，RP = 比例。翻譯自STAMP 2.1.3幫助文檔第19頁(yè)。 實(shí)例解讀
例1：擴(kuò)展柱狀圖展示組間差異功能本示例來(lái)自Raju等人2020年8月在Microbiome發(fā)表的文章，報(bào)導(dǎo)了生命的前十年使用抗菌藥物會(huì)影響唾液微生物群的多樣性和組成，而且男女有別。其中圖4以STAMP分析和可視化以不同頻次使用抗菌藥物的兩組兒童唾液微生物的預(yù)測(cè)功能的變化。 
圖4. 在以低頻次與高頻次使用a)全種類抗菌藥物與b)阿奇霉素的兩組兒童的唾液微生物的MetaCyc功能預(yù)測(cè)。柱狀圖顯示以PICRUST2預(yù)測(cè)的差異性MetaCyc通路的平均占比。組間差異顯示95%的置信區(qū)間，并只顯示W(wǎng)elch’s t-test經(jīng)FDR校正后q value < 0.05的部分。 Fig. 4 Functionally predicted MetaCyc pathways differing in proportions in high and low user groups of a) all AMs and in b) azithromycin. The bar plot shows mean proportions of differential MetaCyc pathways predicted using PICRUSt2. The difference in proportions between the groups is shown with 95% confidence intervals. Only p value < 0.05 (Welch’s t test, FDR adjusted), are shown and composition）
在低頻次和高頻次使用全種類抗菌藥物的兒童當(dāng)中，功能預(yù)測(cè)鑒定出21個(gè)顯著差異的metaCyc通路（圖4a）。這些通路在低頻組中占比更高。差異最大的通路包括了L-精氨酸降解、L-谷氨酸降解Ⅴ、多胺生物合成Ⅱ超通路以及嘌呤核苷酸降解Ⅱ。在低、高頻次使用阿奇霉素的兩組中，一共有十個(gè)差異通路 (圖4b)。甲醇氧化至一氧化碳、L-精氨酸降解以及GDP-甘露糖生物合成通路在阿奇霉素的低頻使用組中占比較高，而Kdo轉(zhuǎn)移至脂質(zhì)ⅣAⅢ、(5Z)-十二碳烯酸酯生物合成通路在高頻使用組中占比更高。。 Functional predictions identified 21 differentially present metaCyc pathways between the low and high AM users when all AM use were combined (Fig. 4a). All of the pathways had higher proportions in the low AM use group. The largest significant differences were pathways for L-arginine degradation, L-glutamate degradation V, superpathway of polyamine biosynthesis II and purine nucleotides degradation II. Ten pathways differed between low and high azithromycin use (Fig. 4b). Methanol oxidation to carbon monoxide pathway, L-arginine degradation and GDP-mannose biosynthesis pathways showed higher proportions in the low azithromycin group, while Kdo transfer to lipid IVA III, (5Z)-dodecenoate biosynthesis and peptidoglycan maturation pathways showed higher proportions in the high azithromycin group.
例2. 柱狀圖和PCA散點(diǎn)圖本文于2019年8月發(fā)表于AEM雜志，報(bào)導(dǎo)了不同大腸桿菌病原體引起的腸道感染的宏基因組學(xué)特征，揭示了不同致病性大腸桿菌感染造成的腸道微生物物種差異。以圖5為例講解STAMP結(jié)果中組間單菌差異柱狀圖、主成分分析散點(diǎn)圖的描述。 
圖5. 黏附性彌散型大腸桿菌（DAEC）與腸毒性大腸桿菌（ETEC）感染中的豐度差異性物種。差異性物種的篩選條件為校正后p值小于等于0.05并且效應(yīng)量（即組間差異大?。?.8。（A和B）分別表示宏基因組分析注釋為死亡梭桿菌和簡(jiǎn)明彎曲菌的序列所占百分比，(C和D)則分別為長(zhǎng)雙歧桿菌和坦納擬普雷沃菌的。（E）為去除宿主與大腸桿菌的序列之后，根據(jù)宏基因組確定的分類組成（由MetaPhlAn2根據(jù)進(jìn)化分支特異性標(biāo)記基因注釋到物種水平）所構(gòu)建的PCA圖。 FIG 5 Differentially abundant (diagnostic) taxa between DAEC and ETEC infections. Differentially abundant species were reported if they had a corrected P value of ≤ 0.05 and an effect size (the magnitude of the difference between groups) of 0.8. (A and B) Proportions of metagenomic sequences assigned to Fusobacterium mortiferum and Campylobacter concisus, respectively. (C and D) Proportions of sequences assigned to Bifidobacterium longum and Alloprevotella tannerae, respectively. (E) PCA plot based on the taxonomic composition of each metagenome (annotated at the species level using clade-specific marker genes with MetaPhlAn2) after removal of human and E. coli reads from the libraries.
對(duì)于DAEC和ETEC感染，在最初的物種注釋當(dāng)中至少有四個(gè)物種出現(xiàn)了差異。其中，死亡梭桿菌(P = 0.025)和簡(jiǎn)明彎曲菌(P = 0.011)在ETEC感染組顯著富集，而長(zhǎng)雙歧桿菌(P = 0.040)和坦納擬普雷沃菌(P = 0.046)在DAEC感染組豐度顯著上升?；谖锓N水平的分類組成的PCA圖顯示ETEC感染的樣品更相似，而DAEC組的樣品則顯示了更強(qiáng)的多樣性。 The initial taxonomic characterization revealed at least four species that were discriminatory of DAEC versus ETEC infections. Specifically, Fusobacterium mortiferum (P = 0.025) and Campylobacter concisus (P = 0.011) were significantly more abundant in ETEC infections (Fig. 5A and B), while Bifidobacterium longum (P = 0.040) and Alloprevotella tannerae (P = 0.046) were significantly more enriched in DAEC infections (Fig. 5C and D). A PCA based on taxonomic composition at the species level also revealed that metagenomes associated with ETEC infections tended to be taxonomically more similar among themselves, whereas DAEC samples showed more diversity.
分析實(shí)戰(zhàn)
下載并安裝軟件在瀏覽器地址欄輸入https://beikolab.cs./software/STAMP ，在Downloads當(dāng)中找到并點(diǎn)擊STAMP v2.1.3 下載鏈接，保存安裝程序。下載之后打開安裝程序并選擇路徑進(jìn)行安裝，注意安裝路徑不得含有中文字符。 
數(shù)據(jù)選擇這里選取STAMP安裝路徑中的腸型數(shù)據(jù)(如Windows下為C:\Program Files (x86)\STAMP\examples\EnterotypesArumugam)，Enterotypes.profile.spf為制表符分隔的特征表，由門（Phyla）和屬（Genera）兩個(gè)分類層級(jí)構(gòu)成；Enterotypes.metadata. tsv為tsv格式的元數(shù)據(jù)，由樣本編號(hào)、腸型、國(guó)籍等信息組成。部分注釋信息和樣品元數(shù)據(jù)分別如下圖所示。
圖. spf格式特征表截圖。為支持層級(jí)的制表符分隔特征表，層級(jí)可以為1級(jí)，也可以為多級(jí)。
圖. 元數(shù)據(jù)格式預(yù)覽。即樣本的分組或?qū)傩孕畔ⅰ?/p> 多組比較安裝之后，打開STAMP，點(diǎn)擊左上角的“file”-“l(fā)oad data”，分別導(dǎo)入Enterotypes.profile.spf和Enterotypes.metadata.tsv。
導(dǎo)入之后默認(rèn)顯示PCA結(jié)果，以散點(diǎn)圖的形式展示門水平(注釋層級(jí)的最高級(jí))的差異：
點(diǎn)擊“Configure plot”，設(shè)置圖例位置于圖像左上角，也可點(diǎn)擊“View”-“Group legend” 查看分組信息。
在右上‘Group field’選項(xiàng)當(dāng)中重新分組，選擇‘Enterotype’，并去除后三個(gè)非主要腸型，僅保留三種腸型。同時(shí)，更改左上“Profile level”為‘Genera’可以看到三種腸型在PCA圖中分開較為明顯。
切換圖表類型STAMP允許兩組或多組樣品以及兩個(gè)樣品之間的比較，支持的可視化類型除了PCA圖之外還有： a. 柱狀圖 顯示每個(gè)樣品特征(feature)的相對(duì)比例或序列數(shù)目（通過(guò)Configure plot設(shè)置），并添加組均值，圖示為三種腸型當(dāng)中擬桿菌屬的相對(duì)豐度圖。
b. 箱線圖 快速查看各組組內(nèi)數(shù)據(jù)分布的基本情況，可通過(guò)’Show only active features’查看符合閾值的特征。
c. 熱圖 顯示每個(gè)特征在樣品中豐度的比例，不僅顯示所有樣本的豐度值，還可以對(duì)行與列的各單元進(jìn)行聚類顯示之間的關(guān)系。通過(guò)選擇’Show only active features’，可以看到三種腸型的樣品有部分聚到一起，和PCA的結(jié)果較為接近。
d. Post-hoc 圖 在對(duì)于三組及三組以上的多組統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)當(dāng)中，零假設(shè)（即無(wú)效假設(shè)）為各組之間均值相等。在選擇這種情況的時(shí)候，只能得知各組均值是否是否一致，而不能看到任意兩組之間的均值是否一致。STAMP的post-hoc檢驗(yàn)提供了四種檢驗(yàn)方式（具體檢驗(yàn)方式見表1，默認(rèn)為Tukey-Kramer），其結(jié)果以post-hoc圖的形式展出。用戶可在右側(cè)feature table當(dāng)中選擇感興趣的feature進(jìn)行展示，展示的結(jié)果僅包含有p值小于給定閾值的部分。圖示為Bacteroides的post-hoc檢驗(yàn)結(jié)果，可以看到Bacteroides在三組當(dāng)中的均值兩兩之間在95%的置信區(qū)間上都不一致（p<0.001），且Enterotype 1>Enterotype 3>Enteotype 2 。
以上內(nèi)容帶大家熟悉了STAMP的基本使用，其他兩組比較、兩樣本比較的結(jié)果和圖也是類似的。 更多內(nèi)容，可以學(xué)習(xí)宏基因組公眾號(hào)之前發(fā)布的教程： 參考文獻(xiàn)
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責(zé)編：劉永鑫 中科院遺傳發(fā)育所 版本更新歷史 1.0.0，2020/8/30，趙丹陽(yáng)，中國(guó)藥科大學(xué)，初稿 1.0.1，2020/9/3，劉永鑫，大修 1.0.2，2020/9/4，吳翔宇 寧波大學(xué)，全文校對(duì) 1.0.3，2020/9/4，劉永鑫，整合校對(duì) 1.0.4，2020/9/7，趙丹陽(yáng)，中國(guó)藥科大學(xué)，修post-hoc部分結(jié)果
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