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“白介素”元年標(biāo)志著銀屑病治療的一個(gè)新時(shí)代開端，但未來(lái)的漫漫征程還需繼續(xù)努力。 銀屑病為一種常見(jiàn)的慢性皮膚病，流行病學(xué)調(diào)查顯示，目前國(guó)內(nèi)約有650萬(wàn)銀屑病患者，疾病可嚴(yán)重影響患者生活，對(duì)個(gè)人、家庭與社會(huì)造成了沉重的負(fù)擔(dān)。近年的基礎(chǔ)研究表明，多種細(xì)胞因子在疾病發(fā)病中扮演了重要的角色，靶向針對(duì)TNF-α、IL-23、IL-17A等關(guān)鍵細(xì)胞因子的治療手段也陸續(xù)應(yīng)用于臨床，為銀屑病的治療與管理帶來(lái)了革命性的改變。2019年4月，全球首個(gè)全人源IL-17A抑制劑司庫(kù)奇尤單抗在我國(guó)獲批用于成人中重度銀屑病治療，正式開啟了銀屑病治療的“白介素”元年，而后，烏司奴單抗、依奇珠單抗、古塞奇尤單抗等靶向針對(duì)白介素的生物制劑也陸續(xù)獲批，大大豐富了國(guó)內(nèi)銀屑病患者的治療選擇。銀屑病治療“白介素元年”后，新一代生物制劑為疾病臨床治療帶來(lái)了哪些變化？回首2019，這一年在中國(guó)銀屑病治療史上無(wú)疑具有重要的地位，多種生物制劑在中國(guó)先后獲批，不僅為國(guó)內(nèi)銀屑病患者提供了更多的選擇，加速國(guó)內(nèi)銀屑病治療與國(guó)際先進(jìn)水平接軌的進(jìn)程，也從根本上為國(guó)內(nèi)銀屑病治療理念帶來(lái)了巨大的變化。過(guò)去，銀屑病曾被稱為“不死的癌癥”或“上帝的紋身”，難以治愈，病程遷延，反復(fù)發(fā)作，為患者帶來(lái)了極大的困擾。對(duì)于許多中重度銀屑病患者來(lái)說(shuō)，傳統(tǒng)治療方案療效無(wú)法達(dá)到令人滿意的水平。2018年一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，36％患者經(jīng)治療后癥狀無(wú)明顯改善甚至加重（圖1），而高達(dá)62％患者對(duì)治療不滿意（圖2），在中重度銀屑病患者中，對(duì)治療不滿意的比例更是高達(dá)78％。使用生物制劑的患者比例則僅有15％[1]。
圖1 36％患者治療后無(wú)明顯改善甚至加重 
圖2 78％中重度銀屑病患者對(duì)治療不滿意 而目前隨著生物制劑種類的豐富及國(guó)家醫(yī)保覆蓋范圍的擴(kuò)增，生物制劑在臨床上的應(yīng)用越加廣泛。在國(guó)外多項(xiàng)權(quán)威指南中，生物制劑在銀屑病治療中地位的提升已成為大趨勢(shì)，如2018年德國(guó)S3尋常型銀屑病治療指南已推薦司庫(kù)奇尤單抗等生物制劑用于一線治療[2]。目前,《中國(guó)銀屑病診療指南（2018）》仍將生物制劑列為二線方案[3]。指南指出，生物制劑的適應(yīng)癥為PASI≥10分或BSA ≥10%（無(wú)法進(jìn)行PASI評(píng)分時(shí)），同時(shí)DLQI ≥10的中重度銀屑病。特殊情況下，嚴(yán)重影響身心健康的特殊部位（如外生殖器及肢端暴露部位）未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)時(shí)也可適用。除符合以上條件外，還需同時(shí)符合下列至少1條：- 采用標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)性治療后，發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高；
- 無(wú)法耐受標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)性治療；
- 標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)性治療療效欠佳；
- 患有合并癥無(wú)法使用標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)性治療；
為指導(dǎo)臨床中生物制劑合理用藥，2019年12月，《中國(guó)銀屑病生物治療專家共識(shí)（2019）》正式發(fā)布，這也是皮膚病學(xué)領(lǐng)域第一篇生物制劑相關(guān)共識(shí)，可為國(guó)內(nèi)銀屑病的生物治療提供詳細(xì)指導(dǎo)，滿足日趨龐大的臨床需求[4]。精準(zhǔn)靶點(diǎn)帶領(lǐng)中國(guó)銀屑病患者進(jìn)入更高“凈”界目前，在國(guó)內(nèi)上市的生物制劑主要包括TNF-α抑制劑、IL-12/23抑制劑、IL-17A抑制劑等。深入分子水平的基礎(chǔ)研究表明，IL-17A、IL-23等白介素類細(xì)胞因子在銀屑病發(fā)病機(jī)制中扮演了關(guān)鍵性的角色，因而也成為多種藥物的作用靶點(diǎn)（圖3）[5]。
圖3 銀屑病發(fā)病機(jī)制中白介素類細(xì)胞因子扮演著重要的角色[5] 一項(xiàng)研究分析了炎癥因子在全球患者皮膚中的表達(dá)，通過(guò)對(duì)IL-17表達(dá)水平的對(duì)比發(fā)現(xiàn)，與西方大斑塊銀屑病相比，亞洲人群IL-17A和IL -17調(diào)節(jié)的促炎細(xì)胞因子表達(dá)水平增高。小斑塊銀屑病是亞洲人獨(dú)有的分型，研究結(jié)果顯示，IL-17A在亞洲獨(dú)有小斑塊銀屑病中的表達(dá)高于IL-23（圖4）[6]。這提示我們，對(duì)于中國(guó)銀屑病患者，IL-17A或?yàn)楦m合的治療靶點(diǎn)。
圖4 銀屑病主要炎癥因子在患者皮膚中的表達(dá) 中國(guó)三期臨床研究表明，接受司庫(kù)奇尤單抗300mg治療的患者中，12周時(shí)達(dá)到PASI 75的患者高達(dá)97.7%，81％患者達(dá)到PASI 90，32.9％患者達(dá)到PASI 100，82.3%的患者達(dá)到IGA 0/1。52周時(shí)，司庫(kù)奇尤單抗組PASI 75應(yīng)答率仍高達(dá)95.4％，PASI 90應(yīng)答率為82.1％，表現(xiàn)出了持續(xù)的高應(yīng)答[7]（圖5），其數(shù)據(jù)相較于其他地區(qū)人群的臨床研究結(jié)果更加出色，進(jìn)一步為這一觀點(diǎn)提供了證據(jù)。
圖5 中國(guó)三期研究52周療效結(jié)果 高效的皮損清除可滿足中國(guó)患者的迫切需求，使得“皮損清除或完全清除”成為臨床上切實(shí)可及的治療目標(biāo)。此外，在安全性的問(wèn)題上，IL-17A抑制劑同樣具有一定優(yōu)勢(shì)。中國(guó)是乙型肝炎病毒（HBV）感染高發(fā)的國(guó)家，而使用TNF-α抑制劑可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)上升[8,9]，相對(duì)來(lái)說(shuō)，目前尚未見(jiàn)經(jīng)司庫(kù)奇尤單抗治療后出現(xiàn)乙肝再激活的相關(guān)報(bào)道。《中國(guó)銀屑病生物治療專家共識(shí)（2019）》也指出，從應(yīng)用的安全性考慮，對(duì)于有罹患結(jié)核病、乙型肝炎、心衰的高風(fēng)險(xiǎn)因素或有既往病史者，司庫(kù)奇尤單抗和烏司奴單抗的安全性可能優(yōu)于TNF-α抑制劑[4]。2019年來(lái)，以司庫(kù)奇尤單抗為代表的白介素類生物制劑陸續(xù)在華獲批，為銀屑病的治療理念帶來(lái)了沖擊性的變化。目前，司庫(kù)奇尤單抗已惠及近萬(wàn)名銀屑病患者，為中國(guó)患者提供了一項(xiàng)適合中國(guó)人群疾病特點(diǎn)、兼具療效與安全性的治療選擇，并得到了廣大皮膚科醫(yī)生與銀屑病患者的高度認(rèn)可。但總體而言，生物制劑在國(guó)內(nèi)應(yīng)用于銀屑病治療的時(shí)間較短，其長(zhǎng)期的療效及安全性仍有待進(jìn)一步探索?！鞍捉樗亍痹陿?biāo)志著銀屑病治療的一個(gè)新時(shí)代開端，但未來(lái)的漫漫征程還需繼續(xù)努力。
徐金華教授
復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 皮膚科主任中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì) 副主任委員復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院皮膚性病學(xué)系主任中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專業(yè)委員會(huì)副主任委員上海市醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)會(huì)長(zhǎng)參考文獻(xiàn)： [1] 中國(guó)銀屑病疾病負(fù)擔(dān)和患者生存質(zhì)量調(diào)研 [2] Nast A , Amelunxen L , Augustin M , et al. S3 Guideline for the treatment of psoriasis vulgaris, update - Short version part 1 - Systemic treatment[J]. JDDG: Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft, 2018, 16(5):645-669.[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)銀屑病專業(yè)委員會(huì). 中國(guó)銀屑病診療指南（2018完整版） [J] . 中華皮膚科雜志,2019,52( 10 ): 667-710. DOI: 10.35541/cjd.20190847[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì), 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì), 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專業(yè)委員會(huì). 中國(guó)銀屑病生物治療專家共識(shí)（2019）[J] . 中華皮膚科雜志,2019,52( 12 ): 863-871. DOI: 10.35541/cjd.20190892[5] Hawkes JE, et al. J Allergy Clin Immunol. 2017；140(3)：645-653.[6] [3]Kim J, Oh CH, Jeon J, Baek Y, Ahn J, Kim DJ, Lee HS, Correa da Rosa J, Suárez-Fari?as M, Lowes MA, Krueger JG. J Invest Dermatol. 2016 Jan;136(1):161-172.[7] J.Zhang,et al.28th European Academy of Dermatology and Venereology Congress, 9-13 October,2019,Madrid, Spain,#P1600.[8] Chyuan IT, et al. Cell Mol Immunol. 2018 Aug;15(8):731-733.[9] Kaushik SB,et al. J Am Acad Dermatol. 2018:pii: S0190-9622(18)32214-X.
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