高同型半胱氨酸血癥與冠心病
早在1969年，McCully等發(fā)現(xiàn)伴有嚴(yán)重代謝缺陷的高同型半胱氨酸血癥兒童，均因罹患嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化而死亡，并且疾病的嚴(yán)重程度與血漿中同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)濃度呈正相關(guān)，由此他們認(rèn)為血漿中Hcy濃度過(guò)高可以引發(fā)血管動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。事實(shí)亦如此，近年來(lái)，已有大量的臨床資料證實(shí)高Hcy是冠心病發(fā)生、發(fā)展的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是冠心病死亡率的重要預(yù)測(cè)因子。而我國(guó)飲食特點(diǎn)及飲食習(xí)慣使葉酸攝入量少且代謝增快，更易引起Hcy蓄積。 1、同型半胱氨酸的代謝 同型半胱氨酸是由肝臟、肌肉等組織中蛋氨酸脫甲基生成的一種含硫氨基酸，是人體內(nèi)蛋氨酸代謝中的一個(gè)重要中間產(chǎn)物，在人體內(nèi)不能合成。血漿中主要存在兩種形式：氧化型和還原型。氧化型包括同型胱氨酸、胱氨酸；還原型包括同型半胱氨酸、半胱氨酸。生理情況下Hcy含量比較少，還原型約為2％。 Hcy的代謝過(guò)程首先是蛋氨酸在ATP的參與下，生成S-腺苷蛋氨酸。其中S-腺苷蛋氨酸是參與機(jī)體內(nèi)甲基化過(guò)程的重要甲基提供者。S-腺苷蛋氨酸在甲基轉(zhuǎn)移酶的參與下生成S-腺苷Hcy。S-腺苷Hcy可以脫去腺苷從而生成Hcy。在人體內(nèi)Hcy的代謝途徑主要有兩條：(1）約50％的Hcy進(jìn)入轉(zhuǎn)硫途徑而代謝。Hcy在維生素B6作為輔因子和胱硫醚-β合成酶（CBS酶）的參與下，生成胱硫醚。胱硫醚繼續(xù)以維生素B6作為輔因子，并且在Y-胱硫醚裂解酶的參與下，生成半胱氨酸，以硫酸鹽類化合物形式進(jìn)入三羧酸循環(huán)或由尿排出體外；(2）約50％的Hcy進(jìn)入甲基化途徑而代謝。Hcy在維生素B12作為輔因子和四甲基四氫葉酸甲基轉(zhuǎn)移酶（蛋氨酸合成酶）的參與下，以甲基四氫葉酸提供甲基，通過(guò)甲基化作用而生成蛋氨酸。另外有部分Hcy由甜菜堿提供甲基，在甜菜堿同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶的參與下，通過(guò)甲基化作用生成蛋氨酸（此途徑不依賴維生素B12的參與）。Hcy的代謝過(guò)程見(jiàn)圖1。
圖1 Hcy代謝示意圖 2、影響同型半胱氨酸濃度增高的因素 生理情況，空腹血中Hcy濃度為5～15 umol/l。血漿中Hcy濃度可通過(guò)同位素法、色譜法、免疫學(xué)法及酶法等方式檢測(cè)。高同型半胱氨酸血癥按其血漿濃度可劃分為：輕度（16-30 umol/l）、中度（31-100 umol/l）和重度（大于100 umol/l umol/l）。引起血漿中Hcy濃度升高常見(jiàn)有5大原因。 1）遺傳因素 遺傳因素一般會(huì)造成血漿中Hcy濃度的重度增高。這類患者多見(jiàn)于先天性參與Hcy代謝的酶存在缺陷。如四氫葉酸還原酶基因位點(diǎn)發(fā)生突變，導(dǎo)致酶活性顯著下降，引起蛋氨酸循環(huán)障礙，Hcy在體內(nèi)堆積，導(dǎo)致血循環(huán)中Hcy濃度的升高。胱硫醚-β合成酶某些基因位點(diǎn)發(fā)生突變，如T833C或G919A，會(huì)導(dǎo)致酶的活性顯著降低，甜菜堿同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶基因位點(diǎn)發(fā)生缺陷等，均可導(dǎo)致Hcy的甲基化過(guò)程障礙，發(fā)生高Hcy血癥。 2）性別年齡 一般來(lái)說(shuō)，男性患者血循環(huán)中Hcy濃度較高，且隨年齡的增長(zhǎng)有遞增趨勢(shì)。而女性患者在絕期后表現(xiàn)為與男性一致。男性患者血循環(huán)中Hcy濃度較高，考慮可能與男性肌酐含量較高、骨骼肌發(fā)達(dá)程度高于女性，蛋氨酸的代謝活躍等因素有關(guān)。 3）營(yíng)養(yǎng)狀況 不均衡的營(yíng)養(yǎng)攝入也是導(dǎo)致血循環(huán)Hcy濃度升高的重要原因。人體蛋氨酸攝入的總量，影響著Hcy的合成與分解代謝的平衡。當(dāng)機(jī)體攝入過(guò)多的蛋氨酸時(shí)，S-腺苷蛋氨酸濃度增高，將抑制甲基四氫葉酸還原酶，活化胱硫醚β-合成酶，引起蛋氨酸的循環(huán)發(fā)生障礙，使血中Hcy濃度升高。另一方面，一些參與Hcy代謝的重要輔因子，如葉酸、維生素B6、維生素B12等攝入不足，或血漿濃度較低，導(dǎo)致參與Hcy代謝的酶活性下降，也可引起血中Hcy的積聚。 4）疾病因素 一些風(fēng)濕系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤及腎功能不全等均導(dǎo)致血循環(huán)Hcy濃度升高。風(fēng)濕系統(tǒng)疾病可能與免疫調(diào)節(jié)藥物使用、B族維生素缺乏、MTHFR677CT基因多態(tài)性等因素相關(guān)。內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病中甲狀腺機(jī)能減退患者Hcy顯著升高，可能與甲狀腺激素的缺乏引起Hcy代謝相關(guān)酶障礙及氧化應(yīng)激相關(guān)。惡性腫瘤（如乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌），可能與惡性腫瘤細(xì)胞影響蛋氨酸的代謝相關(guān)。腎功能不全時(shí)，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，導(dǎo)致腎臟代謝Hcy產(chǎn)物能力下降，排泄量減少，導(dǎo)致血漿Hcy水平升高。 5）藥物因素 某些藥物可影響血漿Hcy水平。如影響葉酸代謝的藥物，苯妥英鈉、卡馬西平、甲氨蝶呤等；拮抗維生素B6生成的藥物，二甲雙胍、異煙肼、茶堿、肼苯噠嗪、苯乙肼等，上述藥物均有升高Hcy的作用。而含雌激素的避孕藥、調(diào)脂類藥物如他汀類藥、煙酸、考來(lái)烯胺等均有降低Hcy的作用。 3、同型半胱氨酸與冠心病 同型半胱氨酸可通過(guò)多種途徑促進(jìn)冠心病的發(fā)生、發(fā)展。目前研究表明同型半胱氨酸水平的增高可造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能障礙，刺激血管平肌細(xì)胞的增生，影響脂質(zhì)代謝，破壞機(jī)體凝血和纖溶系統(tǒng)的平衡，使機(jī)體處于血栓前狀態(tài)。 1) Hcy損傷內(nèi)皮細(xì)胞 (1) 與H2O2濃度的增高觸發(fā)氧化應(yīng)激有關(guān) 1974年，有研究發(fā)現(xiàn)給狒狒靜脈注射Hcy，使血循環(huán)中Hcy濃度增高后，狒狒的動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞受到嚴(yán)重?fù)p傷。而Hcy對(duì)體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷作用可被過(guò)氧化氫酶抑制。 (2) 與炎癥反應(yīng)相關(guān) (3) 與內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性抑制，NO釋放減少有關(guān) 生理情況下，Hcy與內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)源的NO反應(yīng)生成S-亞硝基同型半胱氨酸(S-NOHcy)，S-NOHcy是一種具有強(qiáng)烈的擴(kuò)張血管和抗血小板聚集作用的物質(zhì)，而在高Hcy血癥時(shí)，NO的釋放減少，由NO介導(dǎo)的這種內(nèi)皮依賴性血管舒張作用明顯降低，從而導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙。Hcy可降低細(xì)胞內(nèi)還原性谷膚甘肽的濃度，增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激效應(yīng)，從而增強(qiáng)脂質(zhì)過(guò)氧化物與H2O2的細(xì)胞損傷效應(yīng)。另外，Hcy還能抑制前列環(huán)素的生成，影響血管舒張功能。 2）Hcy刺激平滑肌細(xì)胞的增殖 在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，平滑肌細(xì)胞的改變主要表現(xiàn)為由收縮型逆分化為合成型。合成型的平滑肌細(xì)胞由于可以發(fā)生游走、增殖，導(dǎo)致膽固醇酯在細(xì)胞內(nèi)聚集，使細(xì)胞的脂質(zhì)代謝發(fā)生紊亂。Hcy可使平滑肌細(xì)胞甲基化程度增加，促進(jìn)血小板源性生長(zhǎng)因子的分泌，誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞由靜止期進(jìn)入分裂期，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的迅速增殖。 3）Hcy促進(jìn)脂質(zhì)氧化 高脂血癥是冠心病的主要誘因之一，并且經(jīng)過(guò)氧化修飾的低密度脂蛋白在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用。而Hcy能增強(qiáng)LDL的氧化修飾，氧化修飾的LDL可致動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)受損、功能障礙。適當(dāng)補(bǔ)充維生素B6、維生素B12及葉酸可以改善Hcy誘發(fā)的脂質(zhì)過(guò)氧化作用。 4）Hcy增強(qiáng)血液的粘滯性 機(jī)體的凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)在生理情況下處于動(dòng)態(tài)平衡，而血循環(huán)中高濃度的Hcy可打破這種平衡，導(dǎo)致機(jī)體處于血栓前狀態(tài)。Hcy可通過(guò)抑制凝血酶調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)及活性，抑制蛋白酶C的激活，影響Va、VIIIa和凝血酶的滅活；抑制抗凝血酶III與內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合，削弱抗凝血酶III的抗凝作用；抑制二磷酸腺苷(ADP)酶的活性，增強(qiáng)ADP誘導(dǎo)血小板的聚集作用；抑制纖溶酶原激活物（t-PA)與血管內(nèi)皮結(jié)合，削弱內(nèi)皮細(xì)胞的纖溶活性。同時(shí)，Hcy還可增強(qiáng)血小板的聚集能力和組織因子的活性。 5) Hcy誘導(dǎo)凋亡蛋白Caspase 3的活化，引起內(nèi)皮祖細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而凋亡。 |
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