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文章來(lái)源：中華糖尿病雜志2020,12(8):569-572 作者：余學(xué)鋒 嚴(yán)勵(lì) 單位：華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院  摘要 空腹血糖作為2型糖尿病管理的重要指標(biāo)之一，對(duì)整體血糖控制、β細(xì)胞功能以及微血管和大血管并發(fā)癥發(fā)生均有極其重要的影響?；A(chǔ)胰島素是控制空腹血糖的重要手段，優(yōu)化基礎(chǔ)胰島素的治療可有效控制空腹血糖達(dá)標(biāo)，從而實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)期獲益。但目前臨床中基礎(chǔ)胰島素的使用存在啟動(dòng)時(shí)機(jī)較晚、劑量調(diào)整不及時(shí)等問(wèn)題，使得空腹血糖達(dá)標(biāo)率較低。為了實(shí)現(xiàn)最佳空腹血糖治療，筆者將詳細(xì)闡述個(gè)體化的空腹血糖控制目標(biāo)、基礎(chǔ)胰島素的聯(lián)合用藥等以期為臨床提供指導(dǎo)。 世界糖尿病聯(lián)盟的最新流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)20~79歲成人糖尿病患病人數(shù)高達(dá)1.16億，預(yù)計(jì)到2030年將激增至1.4億［1］。盡管臨床指南中已經(jīng)加強(qiáng)了適當(dāng)?shù)慕堤撬幬镏委熀蜕罘绞秸{(diào)整以實(shí)現(xiàn)最佳的糖尿病治療，但是許多患者仍存在血糖控制不佳的情況，導(dǎo)致發(fā)生微血管和大血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加［2］。隨著病情進(jìn)展，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者胰島β細(xì)胞功能逐漸減退，胰島素補(bǔ)充或替代治療一直是T2DM高血糖管理的重要手段［3, 4］?；A(chǔ)胰島素作為糖尿病治療的最終手段之一，廣泛應(yīng)用于臨床。為了更好地獲得最佳血糖治療，相關(guān)專(zhuān)家撰寫(xiě)了基礎(chǔ)胰島素臨床應(yīng)用常見(jiàn)問(wèn)題指導(dǎo)建議——三十三問(wèn)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)指導(dǎo)建議）［5］，現(xiàn)對(duì)其中的空腹血糖相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行解讀，旨在更好地理解并推進(jìn)其臨床應(yīng)用。 一、空腹血糖達(dá)標(biāo)對(duì)于血糖管理的重要性 在對(duì)糖尿病預(yù)后的管理中，血糖管理包括4個(gè)指標(biāo)，分別為糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、餐后血糖和血糖變異性。隨著病程延長(zhǎng)，F(xiàn)PG對(duì)整體血糖控制和HbA1c的貢獻(xiàn)越來(lái)越大［6］。空腹高血糖是導(dǎo)致全天血糖控制不佳的重要原因［7］。FPG升高會(huì)增加β細(xì)胞的負(fù)荷，加速β細(xì)胞衰竭。當(dāng)FPG達(dá)7.8 mmol/L時(shí)，胰島素濃度達(dá)高峰（13.8 mU/L）；FPG再繼續(xù)升高時(shí)，胰島素的分泌則不再增加，當(dāng)FPG>10.0 mmol/L時(shí)，胰島素的分泌則呈現(xiàn)下降的趨勢(shì)［8］。此外，F(xiàn)PG異常增加多種心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［9］。故FPG對(duì)于糖尿病患者血糖管理的重要性不言而喻。 FPG是臨床中比較容易并可重復(fù)檢測(cè)的指標(biāo)。2020年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)指南推薦，若餐前血糖達(dá)標(biāo)后HbA1c仍未達(dá)標(biāo)，應(yīng)考慮餐后血糖控制，可見(jiàn)應(yīng)優(yōu)先控制餐前血糖達(dá)標(biāo)［3］。Kumar等［10］的試驗(yàn)揭示了“水落船低”現(xiàn)象，即FPG改善可使全天血糖獲益，不僅FPG較治療前有所下降，三餐后的血糖數(shù)值也有所改善。17項(xiàng)針對(duì)亞太地區(qū)人群做的前瞻性隊(duì)列研究薈萃分析評(píng)價(jià)了FPG與患者心血管疾病的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示，F(xiàn)PG每降低1 mmol/L，卒中、缺血性心臟病、心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)均有不同程度降低。因此，F(xiàn)PG降低可以使糖尿病患者在心血管疾病方面獲益［11］，F(xiàn)PG的良好控制在糖尿病治療中占有重要地位。 二、如何實(shí)現(xiàn)更優(yōu)質(zhì)的FPG達(dá)標(biāo) 1.個(gè)體化的血糖控制目標(biāo)：為了實(shí)現(xiàn)更多獲益，需要個(gè)體化血糖控制目標(biāo)，綜合考慮患者的年齡、病程、預(yù)期壽命、伴發(fā)疾病、降糖治療方案及患者意愿等情況制定。對(duì)于大多數(shù)非妊娠成年T2DM患者，合理的血糖控制目標(biāo)為HbA1c<7.0%，F(xiàn)PG 4.4~7.0 mmol/L；對(duì)于病程較短、預(yù)期壽命較長(zhǎng)、無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥或低血糖風(fēng)險(xiǎn)低的患者，可設(shè)定較為嚴(yán)格的血糖控制目標(biāo)，HbA1c≤6.5%，F(xiàn)PG<6.1 mmol/L；而對(duì)于有嚴(yán)重低血糖史、預(yù)期壽命較短、合并嚴(yán)重并發(fā)癥的患者，血糖控制目標(biāo)較為寬松，HbA1c<8.0%，F(xiàn)PG<8.0 mmol/L或更高［12］。 基礎(chǔ)胰島素的個(gè)體化治療就是基于不同人群的特點(diǎn)，選擇合適的方案，規(guī)范治療，及時(shí)調(diào)整，讓更多的患者可以實(shí)現(xiàn)平穩(wěn)控糖。指導(dǎo)建議中推薦：使用1種以上口服降糖藥規(guī)范治療聯(lián)合生活方式干預(yù)3個(gè)月以上血糖控制仍未達(dá)標(biāo)（HbA1c≥7.0%）的患者，可以考慮起始基礎(chǔ)胰島素治療，隨后進(jìn)行個(gè)體化劑量調(diào)整。起始基礎(chǔ)胰島素治療后，需根據(jù)患者的FPG，及時(shí)調(diào)整胰島素劑量，并預(yù)防低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 2.口服藥物聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素：口服藥物聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素起始劑量可為0.2 U·kg-1·d-1，肥胖患者或HbA1c>8.0%時(shí)，可考慮0.2~0.3 U·kg-1·d-1起始。所有口服降糖藥物均可以和基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合使用（表1）。需要注意的是，聯(lián)用所有的口服降糖藥物都需關(guān)注低血糖風(fēng)險(xiǎn)（尤其是胰島素促泌劑），需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，已使用每天2次以上胰島素患者，不主張和促泌劑聯(lián)用。另外，噻唑烷二酮類(lèi)可能導(dǎo)致水鈉潴留，增加心力衰竭和骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor,SGLT-2i）需要考慮生殖系統(tǒng)感染風(fēng)險(xiǎn)和酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)等。生殖器真菌感染是SGLT-2i最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。在EMPA-REGOUTCOME研究中，服用恩格列凈和安慰劑的男性和女性分別有5.0%、1.5%和10.0%、2.6%（P<0.01）發(fā)生了生殖器真菌感染。在DECLARE-TIMI 58研究中，導(dǎo)致停藥的生殖器感染也高于安慰劑組（分別為0.9%和0.1%，P<0.01）。而使用SGLT-2i似乎不增加尿路感染（包括腎盂腎炎和泌尿系統(tǒng)膿毒癥）（在EMPA-REGOUTCOME研究為18.1%和18.0%）。 3.基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合注射制劑：胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）提高體內(nèi)胰高糖素樣肽-1水平，增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌。聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素可進(jìn)一步改善血糖，協(xié)同降糖，體重增加少。需要注意低血糖風(fēng)險(xiǎn)和GLP-1RA的消化道不良反應(yīng)等。部分藥物可能引發(fā)女性骨折風(fēng)險(xiǎn)。 多類(lèi)患者可起始基礎(chǔ)-餐時(shí)方案治療，具體劑量設(shè)定方案為：（1）口服降糖藥聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療不達(dá)標(biāo)：基礎(chǔ)胰島素維持原劑量；餐時(shí)胰島素主餐前或三餐前，4 U起始。（2）預(yù)混胰島素不達(dá)標(biāo)：基礎(chǔ)胰島素原預(yù)混胰島素劑量的40%~50%；餐時(shí)胰島素剩余量作為餐時(shí)胰島素劑量，三餐平均分配。（3）需短時(shí)間內(nèi)糾正高血糖的、之前未使用胰島素的患者：基礎(chǔ)胰島素0.3~0.5 U·kg-1·d-1估算起始胰島素總量，將50%設(shè)定為基礎(chǔ)胰島素劑量；餐時(shí)胰島素50%設(shè)定為餐時(shí)胰島素劑量，三餐平均分配。（4）短期持續(xù)皮下胰島素輸注：基礎(chǔ)部分（basal）直接轉(zhuǎn)為基礎(chǔ)胰島素劑量；餐時(shí)大劑量（bolus）部分轉(zhuǎn)為三次餐時(shí)劑量。當(dāng)口服藥物聯(lián)合胰島素治療，基礎(chǔ)胰島素劑量達(dá)到0.5~0.6 U·kg-1·d-1以上時(shí)，再繼續(xù)加大基礎(chǔ)胰島素劑量進(jìn)一步改善HbA1c和血糖控制的效果不明顯時(shí)，建議轉(zhuǎn)換成基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合餐時(shí)胰島素治療方案或預(yù)混胰島素多次注射治療。基礎(chǔ)-餐時(shí)與胰島素可聯(lián)合多種口服降糖藥物和GLP-1RA，促泌劑聯(lián)合基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素時(shí)可能增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，不建議聯(lián)合使用。 基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素每日多次注射的血糖監(jiān)測(cè)方案需每周至少3 d，每天測(cè)3~4個(gè)點(diǎn)血糖。條件允許時(shí)，在起始胰島素治療的早期可通過(guò)住院密切監(jiān)測(cè)血糖每天調(diào)整胰島素劑量。根據(jù)FPG，調(diào)整基礎(chǔ)胰島素劑量1~4 U或10%~20%；根據(jù)下一餐前血糖值，調(diào)整餐時(shí)胰島素劑量1~2 U或10%［12］。 4.預(yù)混胰島素轉(zhuǎn)為基礎(chǔ)胰島素治療：當(dāng)FPG控制不佳時(shí)或使用預(yù)混胰島素治療頻繁發(fā)作低血糖，或?qū)γ咳?次預(yù)混胰島素注射依從性差者，可以考慮轉(zhuǎn)換為基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服藥物治療?？梢罁?jù)血糖水平，按照原預(yù)混胰島素總劑量的60%~80%起始基礎(chǔ)胰島素，之后根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)的結(jié)果調(diào)整基礎(chǔ)胰島素用量。同時(shí)，還需要適當(dāng)調(diào)整患者口服降糖藥物種類(lèi)和劑量。 5.不同基礎(chǔ)胰島素的療效對(duì)比：隨著胰島素制劑的不斷發(fā)展，長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物的作用時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)長(zhǎng)于中效胰島素（中性魚(yú)精蛋白鋅胰島素，neutral protamine hagedorn，NPH）。甘精胰島素和地特胰島素可作用長(zhǎng)達(dá)24 h，德谷胰島素作用時(shí)間更長(zhǎng)，達(dá)42 h?？傮w上，從基礎(chǔ)人胰島素NPH到基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物（甘精胰島素、地特胰島素、德谷胰島素），降糖療效（HbA1c）相近。ORBIT研究結(jié)果顯示，地特胰島素與甘精胰島素改善HbA1c和FPG水平相似，顯著優(yōu)于NPH［13］。部分證據(jù)表明，德谷胰島素和甘精胰島素降低HbA1c相當(dāng)，但德谷胰島素降低FPG更優(yōu)［14］。EU-TREAT研究［15］是一項(xiàng)納入世界各地2 550例糖尿病患者的真實(shí)世界研究，評(píng)估在臨床實(shí)踐中患者經(jīng)過(guò)藥物轉(zhuǎn)換治療后6~12個(gè)月的有效性和安全性，結(jié)果顯示既往使用過(guò)基礎(chǔ)胰島素的患者，在轉(zhuǎn)化為德谷胰島素后，F(xiàn)PG能夠較基線(xiàn)進(jìn)一步下降1.5 mmol/L，HbA1c也有進(jìn)一步的改善（下降0.5%）。另一項(xiàng)研究針對(duì)經(jīng)口服藥治療后FPG控制不佳的患者起始接受德谷胰島素治療，并觀察12個(gè)月，發(fā)現(xiàn)FPG顯著降低3.6 mmol/L，HbA1c顯著降低1.8%［16］。在德谷胰島素對(duì)比甘精胰島素的多項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)中看到，雖然試驗(yàn)設(shè)計(jì)都是治療達(dá)標(biāo)試驗(yàn)，即兩組設(shè)定一樣的糖化目標(biāo)，調(diào)整兩組胰島素劑量，但德谷胰島素的FPG水平依然顯著優(yōu)于甘精胰島素。在兩期治療結(jié)束后，F(xiàn)PG較原先降低了近6%。而且，在嚴(yán)格的空腹目標(biāo)設(shè)定下，德谷胰島素的低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比甘精胰島素更低［17, 18］?？梢?jiàn)，選擇不同的基礎(chǔ)胰島素對(duì)于控制FPG存在差異。此外，與NPH相比，胰島素類(lèi)似物的低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低。大型CVOT研究如ORIGIN［19］和DEVOTE研究［14］結(jié)果表明甘精胰島素和德谷胰島素心血管安全性良好。此外，長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物和人胰島素癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相似［20］。 綜上，指導(dǎo)建議基于我國(guó)基礎(chǔ)胰島素使用現(xiàn)狀，對(duì)于改善FPG控制，提高血糖達(dá)標(biāo)率，提出了實(shí)用有效的臨床操作方案，對(duì)于聯(lián)合口服藥物的應(yīng)用以及強(qiáng)化治療和轉(zhuǎn)換治療也提供了詳盡的指導(dǎo)。對(duì)于不同基礎(chǔ)胰島素之間的差異以及臨床選擇藥物的重要考慮因素給出了客觀的指導(dǎo)，這樣才能在臨床中做到有的放矢，真正實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，推動(dòng)基礎(chǔ)胰島素的使用，讓更多的患者可以從中獲益。 參考文獻(xiàn)略 |
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