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作者：子非魚（轉載請注：解螺旋·醫(yī)生科研助手） 在醫(yī)學與疾病這場耗時長久的戰(zhàn)爭中，目前已有很多疾病向人類俯首稱臣，但是癌癥這一頑疾一直都不在臣服之列。 癌細胞作為正常細胞的異化者，其“扭曲”的遺傳物質使得它們千人千面、各具特色，且各有各的邪門武功和殺傷力，甚至是同一種癌癥，也有著顯著的不同，需要我們從不同的治療策略不同的武功實現(xiàn)各個狙殺突破。 近期，Science特刊：Frontiers in Cancer Therapy則試圖從癌癥表觀遺傳學，PARP抑制劑，RAS致癌基因，以及泛素-蛋白酶系統(tǒng)四個領域中提煉出稱手的兵器，并希望借此能吹響贏得與腫瘤君戰(zhàn)役的號角。 癌癥表觀遺傳學 如果說基因突變是一場徹頭徹尾的改頭換面的整容項目，那么DNA和組蛋白的一些共價修飾則是在DNA原有模樣之上的簡單化妝。 當然這個妝容不容人們小覷，它對于維持正常細胞功能、傳遞基因組遺傳印記、胚胎發(fā)育等起著至關重要作用，一旦妝容出錯（染色質異常修飾）就會導致正常細胞發(fā)生癌變。 目前已有研究證實了，腫瘤細胞中CpG島的甲基化（5mC）會發(fā)生整體性的改變，且與腫瘤抑制基因、基因組內的轉座子的去阻遏有關，因而臨床腫瘤治療中最常用的表觀遺傳治療藥物便是DNA甲基轉移酶抑制劑（DNMTi）和組蛋白脫乙酰酶（HDAC）抑制劑。 除此之外，研究者們也會通過以下幾種新方法來研發(fā)能有效調節(jié)癌癥表觀基因組的其他小分子藥物。 參考文獻： The cancer epigenome: Concepts, challenges, and therapeutic opportunities PAPR抑制劑（PARPi） PARP抑制劑（PARPi）是一種靶向多聚合酶(ADP-ribose) 的癌癥治療方法，也是第一個臨床批準的用于合成致死性（Synthetic lethality）的藥物，對攜帶有BRCA1或BRCA2突變的患者有著良好的療效，因為該類患者的腫瘤細胞具有特定類型的DNA修復缺陷而對PARPi敏感。 研發(fā)合成致死性藥物有望實現(xiàn)更有效毒性更低的個性化癌癥治療，確實是抗癌藥物研究的一個新方向。但是如同其它靶向治療一樣，晚期癌癥患者會產(chǎn)生對PARP1的抗性。 此外，確定藥物組合方法中PARPi的最佳使用并不容易，不過目前PARPi合成致死臨床前發(fā)現(xiàn)和臨床批準的路徑為其它治療方法的發(fā)展提供了經(jīng)驗教訓。 參考文獻：PARP inhibitors: Synthetic lethality in the clinic RAS致癌基因 RAS基因的確是一個“臭名昭著”的致癌基因，在超過30％的腫瘤中，這個基因都會產(chǎn)生突變。在人體中有三種RAS癌基因，其中KRAS是最常突變的（占所有RAS驅動的癌癥的85％），隨后是NRAS（12％）和HRAS（3％）。 但自從1982年發(fā)現(xiàn)它以來，三十多年過去了，一直沒有藥物能夠成功攻克這個難題，因而RAS也就成為了所謂“無成藥性”（Undruggable）靶點。 但是隨著對RAS復雜性的越來越多了解，科學家們有了新的技術和方向，這一領域正在復興，也許突變RAS終于可以被征服了。 比如美國西奈山伊坎醫(yī)學院的研究者首次發(fā)現(xiàn)一種稱為rigosertib的小分子化合物能夠抑制RAS蛋白與多種信號蛋白的結合，從而防止RAS基因突變將正常細胞變?yōu)槟[瘤細胞，同時為靶向RAS蛋白提供了一個新策略——與其專注于無法被藥物靶向的RAS蛋白，不如轉變角度，靶向與RAS蛋白相結合的RBD。 參考文獻：Drugging RAS: Know the enemy A Small Molecule RAS-Mimetic Disrupts RAS Association with Effector Proteins to Block Signaling 泛素－蛋白酶體系統(tǒng) 通常，癌癥的靶向治療是通過小分子或者單克隆抗體來抑制促進腫瘤生長的特定蛋白活性，是基于“占位”理論進行研發(fā)的，因而有其局限性：一個是腫瘤細胞會產(chǎn)生耐藥性而導致治療效果不能持久，另一個則是并非所有的致癌驅動蛋白都是“可藥物”酶，或具有可被抑制活性的受體。 而所謂的“占位”藥物研發(fā)理論就是： （A）沒有抑制劑時，靶蛋白活性位點未被占據(jù)，蛋白質保持活性。 （B）抑制劑濃度較低時，蛋白質的活性僅被部分抑制，因為活性位點沒有被最大限度地占據(jù)。 （C）抑制劑濃度較高時，過量的化合物可確?；钚晕稽c被占據(jù)并最大程度破壞蛋白質酶活性。但也有一些蛋白質（如支架蛋白）具有獨立于其活性位點酶活性的結合位點，仍能發(fā)揮其功能。 （D）在癌癥中的某些突變蛋白中，抑制劑化合物竟作為激動劑，可以進一步活化靶蛋白。 但泛素－蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitin proteasome system, UPS）是哺乳動物細胞蛋白質降解的主要途徑，惡性腫瘤的快速增殖要求更快的蛋白質降解和合成，且僅需要小分子和其靶蛋白之間的短暫相互作用就可引起所需的蛋白質功能喪失。 因而近年來UPS已成為開發(fā)抗腫瘤藥物的熱點靶標，以此而研發(fā)的治療藥物有以下兩種方式： a、活性位點結合和/或酶促蛋白質組接合 嵌合分子結合靶蛋白的活性位點并抑制其活性，并招募細胞蛋白降解性標記（泛素化），可使靶蛋白被蛋白酶體降解。優(yōu)點就是，即便是小劑量的小分子在誘導降解靶蛋白上也可顯示持續(xù)的催化活性。 b 、非活性位點結合和/或非酶促蛋白質組參與 嵌合分子以與（a）中相同的方式起作用，因而可以靶向缺乏活性位點的蛋白質（如轉錄因子和支架蛋白），增強藥物研發(fā)的靈活性。 而目前關于控制蛋白質穩(wěn)態(tài)機制的代表性的癌癥藥物和候選藥物如下圖所示。
參考文獻：Waste disposal—An attractive strategy for cancer therapy 重要提示： |
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