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李博，陳雪松 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科 肝臟是乳腺癌常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位。乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的過(guò)程包括多個(gè)步驟，涉及乳腺癌細(xì)胞和肝臟微環(huán)境中的多種因素。在本文中，我們綜述了與乳腺癌肝轉(zhuǎn)移相關(guān)的分子（包括連接蛋白類、蛋白激酶類、miRNA）、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（包括CXCL12-CXCR4軸、Wnt/β-聯(lián)蛋白信號(hào)通路、AF1q/TCF7/CD44調(diào)節(jié)軸、層黏連蛋白受體/Akt/ERK信號(hào)通路、瘦素/ERK/IL-8信號(hào)通路）以及肝臟微環(huán)境中的影響因素（包括缺氧誘導(dǎo)因子、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞、脂肪基質(zhì)干細(xì)胞、金屬蛋白酶、選擇性配體、炎性細(xì)胞免疫浸潤(rùn)）。 原文參見(jiàn)：實(shí)用腫瘤學(xué)雜志. 2017;31(1):48-52. 乳腺癌是發(fā)展中國(guó)家女性患者癌癥相關(guān)性死亡主要的原因【1】。大約有三分之一的乳腺癌患者伴有遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，肝臟是乳腺癌繼肺、骨之后第3常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位。乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)影響因素包括【2】：炎性因子；趨化因子及其受體；細(xì)胞黏附分子；緊密連接蛋白；與肝微環(huán)境相關(guān)因素。 然而，乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的機(jī)制是相當(dāng)復(fù)雜的，我們將對(duì)乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)影響因素及機(jī)制做一綜述。 1 影響乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)分子 1.1 連接蛋白類與乳腺癌肝轉(zhuǎn)移 緊密連接蛋白密封蛋白-2與乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的關(guān)系密切。密封蛋白-2在乳腺癌中是一個(gè)獨(dú)立的負(fù)性預(yù)后因子并且提示早期肝轉(zhuǎn)移【3】。Tabariès等【4】研究表明，淋巴細(xì)胞可調(diào)節(jié)密封蛋白-2表達(dá)并可成為乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的治療靶點(diǎn)【5】，密封蛋白-2主要經(jīng)銜接整合蛋白復(fù)合體介導(dǎo)引起乳腺癌肝轉(zhuǎn)移【4,6】。使用泛SFK抑制劑抑制Src家族激酶（SFK）信號(hào)通路可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞中密封蛋白-2表達(dá)，增強(qiáng)乳腺癌肝轉(zhuǎn)移【4】。然而，個(gè)別SFK的抑制會(huì)下調(diào)密封蛋白-2的表達(dá)，例如，Lyn選擇性激酶抑制劑，巴非替尼（INNO-406），通過(guò)降低密封蛋白-2表達(dá)抑制乳腺癌肝轉(zhuǎn)移。 此外，跨膜接頭蛋白DAP12參與乳腺癌肝轉(zhuǎn)移過(guò)程。跨膜接頭蛋白DAP12信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活的受體包括：人類信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白、DAP12相關(guān)凝集素、髓樣細(xì)胞表達(dá)的觸發(fā)受體、自然殺傷細(xì)胞、粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞。Shabo等【7】通過(guò)研究乳腺癌細(xì)胞中DAP12的表達(dá)與其他巨噬細(xì)胞和疾病進(jìn)展之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，DAP12高表達(dá)的乳腺癌患者預(yù)后差，具有較高的肝、骨轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率以及較短生存期。因此，在乳腺癌細(xì)胞中巨噬細(xì)胞促進(jìn)轉(zhuǎn)移過(guò)程，DAP12高表達(dá)可能促進(jìn)肝臟轉(zhuǎn)移。 腫瘤相關(guān)成纖維蛋白在乳腺癌不同轉(zhuǎn)移部位具有差異性。Kim【8】等通過(guò)觀察肝轉(zhuǎn)移灶中腫瘤相關(guān)成纖維蛋白表達(dá)譜發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞外基質(zhì)中，S100鈣結(jié)合蛋白A4（S100A4）和血小板源性生長(zhǎng)因子受體α多肽（PDGFRα）的表達(dá)顯著降低；然而，在纖維間質(zhì)中，S100A4蛋白，PDGFRα，和PDGFRβ的表達(dá)明顯升高。我們推測(cè)，腫瘤相關(guān)成纖維蛋白參與肝臟微環(huán)境改變，影響乳腺癌肝轉(zhuǎn)移。 1.2 蛋白激酶類與乳腺癌肝轉(zhuǎn)移 腫瘤細(xì)胞遷移是腫瘤細(xì)胞的傳播和轉(zhuǎn)移的一個(gè)關(guān)鍵過(guò)程。vanRoosmalen等【9】通過(guò)siRNA篩選近1500個(gè)基因編碼激酶/磷酸酶和黏附遷移相關(guān)蛋白，發(fā)現(xiàn)有8種與乳腺癌患者轉(zhuǎn)移生存率相關(guān)的蛋白，其中整合素β3結(jié)合蛋白（ITGB3BP），蛋白激酶MAP3K8，中心體相關(guān)激酶（NEK2），和SHC-轉(zhuǎn)化蛋白1（SHC1）是最具有預(yù)測(cè)性的。剪切因子激酶絲氨酸-精氨酸蛋白激酶（SRPK1）與乳腺癌預(yù)后相關(guān)，在乳腺腫瘤轉(zhuǎn)移的2個(gè)獨(dú)立的小鼠模型中，SRPK1基因敲除抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)處器官，包括肺、肝、脾。因此，SRPK1有可能作為藥物靶點(diǎn)限制乳腺癌轉(zhuǎn)移。 原發(fā)性乳腺癌細(xì)胞具有廣泛的代謝異質(zhì)性，這取決于他們的轉(zhuǎn)移部位【10】。肝轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞與骨或肺轉(zhuǎn)移細(xì)胞相比，表現(xiàn)出獨(dú)特的代謝程序，其特征是由葡萄糖衍生的丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，并隨之減少在線粒體中的代謝。較正常細(xì)胞相比，在肝轉(zhuǎn)移細(xì)胞中HIF-1的表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致丙酮酸脫氫酶激酶（PDK1）的活性增加。通過(guò)下調(diào)HIF-1α可逆轉(zhuǎn)肝轉(zhuǎn)移細(xì)胞糖酵解，抑制PDK1活性可抑制肝轉(zhuǎn)移細(xì)胞增殖活動(dòng)?？傊琍DK1是乳腺癌轉(zhuǎn)移的一個(gè)關(guān)鍵的調(diào)節(jié)者。 在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞可以形成具有侵襲特性的偽足，通過(guò)產(chǎn)生和釋放基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）降解基底膜及細(xì)胞外基質(zhì)。Endres【11】等在MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)肌動(dòng)蛋白支架蛋白（LASP1）降低時(shí)會(huì)使MMP-1、MMP-3、MMP-9下調(diào)表達(dá)。在熒光素酶試驗(yàn)中，當(dāng)LASP1敲除后轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白-1（AP-1）轉(zhuǎn)錄活性降低。因此，LASP1可能通過(guò)調(diào)節(jié)AP-1的表達(dá)影響MMP的轉(zhuǎn)錄和分泌，使肝細(xì)胞外基質(zhì)合成與降解失衡，從而改變了肝臟微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移。 1.3 miRNA與乳腺癌肝轉(zhuǎn)移 微小非編碼RNA（miRNA）在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起著十分重要的作用。其中，miR-23a，miR-24-2和miR-27a基因組在伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者中相較于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者或乳腺正常組織表達(dá)更高【12】。miR-23a，miR-24-2和miR-27a基因組通過(guò)活化Sprouty2（SPRY2），激活p44/42MAPK促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的遷移、侵襲和肝轉(zhuǎn)移。表皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子c-Myc表達(dá)，從而促進(jìn)mi-R-23a，miR-24-2和miR-27a的成熟表達(dá)，隨后抑制Sprouty2（SPRY2）表達(dá)，激活p44/42MAPK促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲。因此，可以對(duì)miR-23a，miR-24-2和miR-27a基因組進(jìn)行基因檢測(cè)，為乳腺癌的診斷或治療提供幫助。 2 影響乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路 2.1 CXCL12-CXCR4軸 CXCR4及其配體CXCL12可促進(jìn)細(xì)胞增殖與腫瘤侵襲。腫瘤細(xì)胞中CXCR4以及腫瘤轉(zhuǎn)移靶器官（肺、肝、骨）中配體CXCL12的高水平表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞通過(guò)CXCL12-CXCR4軸定向遷移到靶器官【13,14】。Sun等【15】在表達(dá)CXCR4的MDA-MB-231細(xì)胞中成功轉(zhuǎn)染CXCL12，研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞增殖能力減弱，侵襲能力和凋亡均增加，進(jìn)一步說(shuō)明CXCL12-CXCR4軸與乳腺癌轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。 2.2 Wnt/β-聯(lián)蛋白信號(hào)通路 β-聯(lián)蛋白是Wnt信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白，Wnt信號(hào)通路通過(guò)激活β-聯(lián)蛋白，最終導(dǎo)致Snail表達(dá)上調(diào)和E-鈣黏著蛋白表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)EMT的發(fā)生。β-聯(lián)蛋白異常表達(dá)是乳腺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要因子。Wnt/β-聯(lián)蛋白的通路可通過(guò)上調(diào)相關(guān)靶基因（MMP、VEGFR、CD44、CD146等）或下調(diào)鈣黏著蛋白的活性，促進(jìn)乳腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移。Bleckmann等【16】回顧性研究發(fā)現(xiàn)Wnt/β-聯(lián)蛋白信號(hào)與乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的不良預(yù)后有關(guān)。 2.3 AF1q/TCF7/CD44調(diào)節(jié)軸 AF1q是MLL融合部分，是急性髓系白血病AML患者t（1;11）（Q21;q23）染色體異常的決定部分。AF1q功能尚未完全清楚，但AF1q表達(dá)上調(diào)與多種惡性腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)。Park等人【17】研究發(fā)現(xiàn)在Wnt信號(hào)通路中AF1q特異結(jié)合T細(xì)胞因子-7（TCF7）導(dǎo)致CD44以及TCF7/LEF1下游多個(gè)靶點(diǎn)的轉(zhuǎn)錄激活。此外，增強(qiáng)AF1q表達(dá)促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖、遷移、轉(zhuǎn)移灶形成以及化療耐藥。在異種移植模型，AF1q在乳腺癌細(xì)胞中的增強(qiáng)表達(dá)也促進(jìn)了肝轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移。 2.4 層黏連蛋白受體/Akt/ERK信號(hào)通路 色素上皮衍生因子（PEDF）在腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移抑制中起著重要的作用。PEDF的表達(dá)在乳腺癌中明顯降低，與疾病進(jìn)展和患者的預(yù)后不良有關(guān)。Hong等【18】通過(guò)接種穩(wěn)定表達(dá)PEDF的MDA-MB-231細(xì)胞與對(duì)照組細(xì)胞的原位腫瘤模型小鼠評(píng)估乳腺癌肝臟和肺轉(zhuǎn)移，研究發(fā)現(xiàn)，PEDF顯著抑制體內(nèi)和體外乳腺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。PEDF通過(guò)下調(diào)纖維連接蛋白，以及通過(guò)ERK1/2、AKT信號(hào)通路降低MMP2、MMP9表達(dá)，從而抑制乳腺癌細(xì)胞遷移和侵襲。然而，PEDF對(duì)參與乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的EMT轉(zhuǎn)化無(wú)影響。此外，PEDF通過(guò)層黏連蛋白受體介導(dǎo)下調(diào)纖連蛋白。這些結(jié)果首次發(fā)現(xiàn)PEDF通過(guò)層黏連蛋白受體/Akt/ERK信號(hào)通路下調(diào)纖連蛋白抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移。我們的研究結(jié)果表明PEDF在限制乳腺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移方面具有雙重效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)了阻止乳腺癌進(jìn)展的新途徑。 2.5 瘦素/ERK/IL-8信號(hào)通路 瘦素及瘦素受體與腫瘤的發(fā)展密切相關(guān)。Cao等【19】通過(guò)定量RT-PCR和蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)顯示，瘦素可以顯著增加M2巨噬細(xì)胞中瘦素受體，刺激M2巨噬細(xì)胞中IL8表達(dá)；同時(shí)，瘦素可以大幅增加p38和ERK1/2磷酸化。因此，瘦素可能通過(guò)與瘦素受體的相互作用激活p38和ERK信號(hào)通路誘導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞中IL-8的分泌。進(jìn)一步通過(guò)劃痕和Transwell侵襲實(shí)驗(yàn)表明，瘦素誘導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞分泌的IL-8促進(jìn)人乳腺癌細(xì)胞MCF7和MDA-MB-231侵襲遷移。在形成乳腺癌移植瘤的裸鼠中注射瘦素可以顯著增加腫瘤的體積和質(zhì)量，并且加劇肝臟及其他臟器轉(zhuǎn)移，在腫瘤組織中IL-8和Ki67的表達(dá)也明顯升高。相反，通過(guò)耗竭小鼠巨噬細(xì)胞，并將抗IL-8的中和抗體注射入移植瘤，明顯抑制瘦素的介導(dǎo)作用。這些結(jié)果表明，瘦素可能通過(guò)刺激腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞分泌的IL-8促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。 3 與肝臟微環(huán)境相關(guān)的因素 3.1 缺氧誘導(dǎo)因子 缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）激活靶基因的轉(zhuǎn)錄，多方面參與乳腺癌進(jìn)展，如血管生成、代謝重組，局部組織浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移【20】。其中，一些缺氧誘導(dǎo)因子調(diào)控基因有助于乳腺癌肝轉(zhuǎn)移【21】。Ghattass等【22】研究發(fā)現(xiàn)，二氮氧化喹喔啉（DCQ）誘導(dǎo)的活性氧（ROS）與DNA損傷，HIF-1a的下調(diào)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）分泌的抑制相關(guān)。在MCF-7中，HIF-1α部分通過(guò)p53的活化而抑制，伴隨著HIF-1p-mTOR蛋白減少，表明受到HIF-1α翻譯干擾。在MDA-MB-231細(xì)胞中，DCQ通過(guò)蛋白酶體依賴的降解機(jī)制降低HIF-1α。在MCF-7細(xì)胞中，由DCQ引起的HIF-1α抑制阻斷VEGF分泌和侵襲。DCQ在MDA-MB-231乳腺癌裸鼠移植瘤中體現(xiàn)抗腫瘤活性，延長(zhǎng)動(dòng)物生存時(shí)間，并減少肺和肝臟轉(zhuǎn)移。 3.2 腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞 腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）與腫瘤細(xì)胞相互作用促進(jìn)生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。從轉(zhuǎn)移部位提取的基質(zhì)干細(xì)胞（MSC）促進(jìn)CAF標(biāo)志物表達(dá)【21】，如α平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA），肌腱蛋白C，基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α，和纖維特異蛋白（FSP）-1。此外，CAF的表達(dá)在肝轉(zhuǎn)移灶中增高。HIF誘導(dǎo)產(chǎn)生的骨橋蛋白（osteopontin，OPN）是一種分泌蛋白，功能是通過(guò)結(jié)合兩種細(xì)胞黏附分子（αVβ3整合素和CD44）促進(jìn)腫瘤細(xì)胞黏附，并通過(guò)激活MSC中的CCL5、MMP以及CAF，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。Madsen等【23】研究表明，CAF的激活是可逆的：慢性缺氧激活CAF，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞侵襲。缺氧抑制脯氨酰羥化酶域蛋白2（PHD2）的產(chǎn)生，促進(jìn)HIF-1α穩(wěn)定表達(dá)，抑制α-SMA和骨膜蛋白表達(dá)，并降低肌球蛋白II的活性。在原發(fā)性乳腺癌模型中，PHD抑制劑DMOG治療顯著降低肺部和肝臟轉(zhuǎn)移，降低成纖維細(xì)胞活性。癌相關(guān)成纖維細(xì)胞中與腫瘤細(xì)胞共注射的PHD2耗盡同樣可以防止CAF誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移至肺、肝。因此，逆轉(zhuǎn)CAF向不活躍的狀態(tài)發(fā)展具有重要的臨床意義。 3.3 脂肪基質(zhì)干細(xì)胞 乳腺癌的發(fā)生率隨著成人肥胖的發(fā)病率增高而穩(wěn)步上升。Strong等人【24】研究發(fā)現(xiàn)，與肥胖婦女分離的脂肪基質(zhì)干細(xì)胞（ASC）中瘦素共培養(yǎng)的乳腺癌細(xì)胞促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和轉(zhuǎn)移相關(guān)基因（SERPINE1、MMP-2、IL-6）的表達(dá)，而消瘦婦女中分離的ASC中瘦素的shRNA未顯示同樣的基因誘導(dǎo)水平。敲除瘦素降低腫瘤體積，減少肺和肝的轉(zhuǎn)移性病變的數(shù)量。因此，肥胖婦女來(lái)源的ASC分離的瘦素有助于肥胖婦女中乳腺癌的發(fā)病率以及增殖和轉(zhuǎn)移。 3.4 金屬蛋白酶 含凝血酶敏感蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶（ADAMT-S）家族是一類整合于細(xì)胞外基質(zhì)或游離于血漿中的基質(zhì)金屬蛋白酶亞家族，參與凝血、血管生成等多種生理過(guò)程，并與腫瘤、結(jié)締組織疾病等密切相關(guān)。至少有19個(gè)ADAMTS家族酶成員被認(rèn)為在腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用。其中，降低ADAMTS-1的表達(dá)，可提高VEGF的水平，促進(jìn)乳腺癌的轉(zhuǎn)移和侵襲【25】。ADAMTS－8高表達(dá)患者的生存率比低表達(dá)患者的生存率低。和ADAMTS－8在乳腺癌中的作用相反的是，ADAMTS－15在乳腺癌中表達(dá)下調(diào)使患者的預(yù)后很差，ADA-MTS-15表達(dá)越高，復(fù)發(fā)的情況就越少【26】。Kelwick等【27】發(fā)現(xiàn)在MDAMB-231細(xì)胞中高表達(dá)ADAMTS-15可降低乳腺癌肝轉(zhuǎn)移，這表明ADA-MTS－15有轉(zhuǎn)移抑制作用，可作為乳腺癌患者無(wú)復(fù)發(fā)生存率的預(yù)測(cè)指標(biāo)。 3.5 選擇性配體 由癌細(xì)胞異常表達(dá)的選擇性配體通過(guò)使遠(yuǎn)處器官循環(huán)腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用促進(jìn)轉(zhuǎn)移。這些配體包括糖類分子，如唾液酸化的LewisX抗原（sLex抗原），依附于癌細(xì)胞表面的糖蛋白或糖脂。WoodmanN1等人【28】通過(guò)分析SLex與兩種糖蛋白（BST-2和lgals3bp）的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)這兩種糖蛋白具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)和較差的生存。重要的是，SLeX與BST-2的高表達(dá)說(shuō)明ER陰性腫瘤亞組的患者顯示高風(fēng)險(xiǎn)的肝、腦轉(zhuǎn)移以及3倍的存活率下降。 3.6 炎性細(xì)胞 免疫浸潤(rùn)炎性細(xì)胞免疫浸潤(rùn)與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Tabariès等【29】發(fā)現(xiàn)，T淋巴細(xì)胞（CD3+），髓源細(xì)胞（GR-1+）和中性粒細(xì)胞（Ly-6G+或NE+）在肺和肝轉(zhuǎn)移灶在大量聚集，而在骨轉(zhuǎn)移病灶內(nèi)明顯減少。其中，骨髓來(lái)源的浸潤(rùn)細(xì)胞對(duì)乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的形成是必要的，但對(duì)肺和骨轉(zhuǎn)移可有可無(wú)。通過(guò)Ly-6G+細(xì)胞耗竭實(shí)驗(yàn)顯示，固有免疫浸潤(rùn)中粒細(xì)胞促進(jìn)肝臟轉(zhuǎn)移灶的形成。浸潤(rùn)及圍繞在肝轉(zhuǎn)移灶周圍的CD11b+/Ly-6G+嗜中性粒細(xì)胞及抗體趨向N2表型，能夠促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。因此，乳腺癌細(xì)胞的肝轉(zhuǎn)移是依賴于浸潤(rùn)性Ly-6G+細(xì)胞與肝內(nèi)微環(huán)境的相互作用。 4 小結(jié) 與展望乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的過(guò)程是多步驟的，受多種因素的影響。雖然在研究乳腺癌肝轉(zhuǎn)移方面已經(jīng)取得重大的進(jìn)展，但對(duì)于肝轉(zhuǎn)移患者仍沒(méi)有有效的治療方法。進(jìn)一步研究乳腺癌相關(guān)分子和肝臟微環(huán)境在乳腺癌肝轉(zhuǎn)移中的作用將為指導(dǎo)今后的在臨床工作開(kāi)啟新的視野。 參考文獻(xiàn)
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