近年來，在發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家，肥胖人口均快速增加。肥胖會導(dǎo)致或促進(jìn)心腦血管疾病、2型糖尿病，以及非酒精性脂肪肝等疾病的發(fā)生，危害人類的健康，因此，研究肥胖形成的原因以開發(fā)新的治療方法顯得至關(guān)重要。

位于大腦基底部的下丘腦是調(diào)控機(jī)體能量代謝的中樞。其中弓狀核（Arcuate nucleus, Arc）內(nèi)合成阿黑皮素原 (Proopiomelanocortin, POMC) 的神經(jīng)元在能量平衡調(diào)控中具有重要的作用。激活POMC神經(jīng)元可抑制食欲并促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)熱。POMC前體肽經(jīng)加工后形成成熟的多肽，如α-促黑色素細(xì)胞激素（α-Melanocyte-stimulating hormone, α-MSH），能夠作用于下丘腦和下丘腦以外的神經(jīng)元，從而抑制食欲，并增加產(chǎn)熱。

近期，華中科技大學(xué)張果教授、愛因斯坦醫(yī)學(xué)院蔡東升教授與南京醫(yī)科大學(xué)李聚學(xué)教授合作在PNAS上發(fā)表題為 Hypothalamic extended synaptotagmin-3 contributes to the development of dietary obesity and related metabolic disorders 的研究論文，揭示了下丘腦神經(jīng)元中Extended synaptotagmin-3（E-Syt3）在營養(yǎng)性肥胖（Diet-induced obesity, DIO）形成中的作用。

E-Syt蛋白質(zhì)能夠結(jié)合Ca²⁺，是含C₂結(jié)構(gòu)域蛋白家族的一個亞家族。E-Syt在進(jìn)化上是一個高度保守的蛋白亞家族，廣泛存在于從植物、酵母，到哺乳動物等多種生物體內(nèi)。在哺乳動物細(xì)胞內(nèi)，E-Syt蛋白亞家族包含E-Syt1、E-Syt2和E-Syt3三個成員。既往研究顯示，E-Syt蛋白能夠介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與質(zhì)膜的接觸，并且在細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)中起重要的作用。敲除細(xì)胞中E-Syt基因，能夠引起二?；视?/span>（Diacylglycerol, DAG）在質(zhì)膜上的積累。研究表明，E-Syt3在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和一些外周組織中表達(dá)。在功能方面，研究人員觀察了E-Syt2和E-Syt3雙基因敲除小鼠和E-Syt1、E-Syt2和E-Syt3三基因敲除小鼠，但未發(fā)現(xiàn)明顯的異常。針對雙基因敲除小鼠進(jìn)行的組織學(xué)分析，也未發(fā)現(xiàn)在肺、脾臟、睪丸和肌肉組織中存在異常。因此，我們對E-Syt蛋白在生理和/或病理中的作用還所知甚少。

在本研究中，作者首先利用組織學(xué)染色，發(fā)現(xiàn)E-Syt3在下丘腦弓狀核等核團(tuán)的神經(jīng)元中表達(dá)。在高脂食物飼養(yǎng)條件下，全身或POMC神經(jīng)元特異性敲除E-Syt3可抑制小鼠的食欲并促進(jìn)產(chǎn)熱。相應(yīng)地，敲除該基因能夠部分緩解食用高熱量食物引起的肥胖及相關(guān)合并癥，包括糖耐量和血脂的異常等。反之，在普通食物飼養(yǎng)條件下，在弓狀核神經(jīng)元中過表達(dá)E-Syt3在一定程度上能夠促進(jìn)食物的攝入并減少產(chǎn)熱，從而導(dǎo)致體重的過度增加。

在機(jī)制方面，該研究發(fā)現(xiàn)，高熱量食物飼養(yǎng)的E-Syt3敲除小鼠，其下丘腦中α-MSH的含量明顯增加。進(jìn)一步的分析顯示，敲除E-Syt3基因可促使POMC前體肽加工為α-MSH。E-Syt3基因的缺失引起PKC-AP-1信號通路的活化，進(jìn)而促進(jìn)編碼POMC多肽加工所需要的水解酶PC1/3和PC2基因的轉(zhuǎn)錄活性，增加α-MSH的形成；抑制小鼠的食欲，促進(jìn)產(chǎn)熱，最終對高熱量食物誘導(dǎo)的肥胖產(chǎn)生部分抵抗。

E-Syt3在下丘腦神經(jīng)元中表達(dá)

總之，該研究表明，下丘腦POMC神經(jīng)元中的E-Syt3在營養(yǎng)性肥胖的形成中起著重要的作用。這一結(jié)果提示該分子可能作為肥胖藥物治療的一個新靶點(diǎn)。

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