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兒童細(xì)支氣管炎是臨床常見的呼吸道疾病，是一種炎癥和具有潛在纖維化的病理狀態(tài)，主要影響小葉內(nèi)傳導(dǎo)區(qū)和移行區(qū)的小氣道。細(xì)支氣管炎區(qū)別于毛細(xì)支氣管炎，后者通常由病毒感染引起，而前者則是一類疾病，其病因不僅局限于感染性因素，許多非感染性因素也可以導(dǎo)致細(xì)支氣管炎。目前仍缺乏兒童細(xì)支氣管炎相關(guān)的國際及國家共識(shí)指南，為幫助臨床醫(yī)師更好地識(shí)別、理解和處理各種兒童細(xì)支氣管炎，現(xiàn)分別從繼發(fā)性和原發(fā)性細(xì)支氣管炎病因出發(fā)，對臨床上各種兒童細(xì)支氣管炎的主要病理生理、臨床特征、診斷及治療要點(diǎn)進(jìn)行探討。 1 細(xì)支氣管解剖和細(xì)支氣管炎定義 呼吸道從氣管到肺泡逐級(jí)分支達(dá)23級(jí)，第17－19級(jí)是移行區(qū)，解剖學(xué)上的細(xì)支氣管處于傳導(dǎo)區(qū)的終點(diǎn)和移行區(qū)。細(xì)支氣管是直徑<2～3 mm的小氣道，上皮由3～5層細(xì)胞組成，肌層薄，管壁缺乏軟骨，黏膜下有腺體。終末完全性傳導(dǎo)性細(xì)支氣管稱終末細(xì)支氣管，終末細(xì)支氣管遠(yuǎn)端是氣體交換單位的肺腺泡，由呼吸性細(xì)支氣管、肺泡管和肺泡囊組成。由于細(xì)支氣管無軟骨支撐，故呼氣時(shí)易狹窄，細(xì)支氣管平滑肌發(fā)達(dá)呈環(huán)狀，在各種刺激下易痙攣，造成呼氣受阻、氣體滯留和喘鳴。細(xì)支氣管纖毛柱狀上皮減少、無軟骨支撐、氣流緩慢等特點(diǎn)，導(dǎo)致該部位是呼吸系統(tǒng)病變最常累及的部位之一。小氣道主體就是細(xì)支氣管，管腔細(xì)小，一旦有黏膜水腫、黏液分泌增加、上皮細(xì)胞壞死脫落等因素極易造成管腔阻塞。 細(xì)支氣管炎是各種原因?qū)е碌闹饕址附K末細(xì)支氣管和呼吸性細(xì)支氣管的一種病理變化，炎癥和潛在纖維化是最主要的病理特征。炎癥過程中出現(xiàn)的炎性細(xì)胞及間質(zhì)成分的分布和數(shù)量，隨著不同組織病理、影像學(xué)和臨床表現(xiàn)的細(xì)支氣管炎類型而改變[1]。 2 細(xì)支氣管炎病因?qū)W分類 細(xì)支氣管炎病因?qū)W分為2類：繼發(fā)性細(xì)支氣管炎和原發(fā)性(特發(fā)性)細(xì)支氣管炎。導(dǎo)致繼發(fā)性細(xì)支氣管炎的病因通常都是確切的，且臨床上較常見。兒童常見的繼發(fā)性細(xì)支氣管炎包括幾乎所有的肺部感染、閉塞性細(xì)支氣管炎(BO)、包括支氣管哮喘(哮喘)在內(nèi)的變應(yīng)性疾病等。原發(fā)性(特發(fā)性)細(xì)支氣管炎的病因不是很明確，且臨床上較少見。兒童原發(fā)性(特發(fā)性)細(xì)支氣管炎包括彌漫性泛細(xì)支氣管炎(DPB)、嬰兒神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生(NEHI)、結(jié)締組織病等(表1)[2]。  點(diǎn)擊查看表格 表1 兒童細(xì)支氣管炎病因?qū)W分類 Table 1 Etiological classification of childhood bronchiolitis 表1 兒童細(xì)支氣管炎病因?qū)W分類 Table 1 Etiological classification of childhood bronchiolitis 3 兒童細(xì)支氣管炎的診斷及鑒別診斷 由于細(xì)支氣管炎病因的多樣性，導(dǎo)致了臨床特征的多樣性和缺乏特異性。臨床表現(xiàn)輕癥病例可無癥狀，嚴(yán)重病例會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難?？人?、喘息、氣促、雙肺廣泛濕啰音是大多數(shù)病例的共有特征，運(yùn)動(dòng)不耐受在慢性病例中有時(shí)非常顯著。細(xì)支氣管炎的胸部影像學(xué)表現(xiàn)通常也是非特異性的、細(xì)微的，甚至完全缺如。高分辨率CT(HRCT)對細(xì)支氣管炎的診斷是具有決定性意義，如在尋找空氣滯留過程中，呼氣相HRCT可以用來評估小氣道功能[3]。細(xì)支氣管炎的HRCT影像學(xué)特點(diǎn)主要包括2類：(1)直接表現(xiàn)：細(xì)支氣管壁增厚和擴(kuò)張，樹芽征(膿液或黏液潴留在小氣道內(nèi))；(2)間接表現(xiàn)：亞段肺不張，空氣潴留或過度充氣，馬賽克灌注，小葉中心結(jié)節(jié)(<1 cm，邊緣模糊的圓形磨玻璃影)[4]。 患兒符合以下標(biāo)準(zhǔn)，即可作出細(xì)支氣管炎的臨床診斷：(1)出現(xiàn)以下臨床特征：咳嗽、喘息、氣促、雙肺廣泛濕啰音、阻塞性通氣功能障礙；(2)HRCT表現(xiàn)：樹芽征(圖1A)、肺泡磨玻璃影(圖1B)、馬賽克灌注征(圖1C)和呼氣相空氣滯留、彌漫的小結(jié)節(jié)(圖1D)[1]。此外，其他的一些檢查可以用于協(xié)助診斷不同類別的細(xì)支氣管炎。如支氣管肺泡灌洗術(shù)(BAL)可用于排查感染，作為隱源性機(jī)化性肺炎的輔助診斷[5]。當(dāng)HRCT出現(xiàn)樹芽征和/或肺泡磨玻璃影，經(jīng)支氣管鏡肺活檢和BAL是首選檢查，用于感染、腫瘤、機(jī)化性肺炎、嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎、變應(yīng)性肺炎(HP)、結(jié)節(jié)病的輔助診斷。當(dāng)HRCT出現(xiàn)馬賽克灌注征和呼氣相空氣滯留時(shí)，由于經(jīng)支氣管鏡肺活檢取材受限，應(yīng)用外科肺活檢可作出更為準(zhǔn)確的病理類型診斷[1]。由于細(xì)支氣管的數(shù)量大，急性或慢性細(xì)支氣管炎導(dǎo)致嚴(yán)重的彌漫性氣道狹窄和/或破壞，才會(huì)使肺功能減弱。作為小氣道阻塞的監(jiān)測指標(biāo)，呼出用力肺活量25%～75%時(shí)流速(FEF25－75%)不比第1秒用力呼氣容積(FEV1)更具可靠性。一次深呼吸氮清洗試驗(yàn)的Ⅲ期斜率改變可以作為細(xì)支氣管阻塞的早期指標(biāo)[6]。  點(diǎn)擊查看大圖 圖1 細(xì)支氣管炎高分辨率CT特點(diǎn) A：樹芽征；B：廣泛的磨玻璃影；C：馬賽克灌注征；D：彌散的小結(jié)節(jié) Figure 1 High－resolution CT pictures of bronchiolitis A：tree in bud；B：ground－glass attenuation；C：mosaic perfusion；D：diffuse nodular opacities 圖1 細(xì)支氣管炎高分辨率CT特點(diǎn) A：樹芽征；B：廣泛的磨玻璃影；C：馬賽克灌注征；D：彌散的小結(jié)節(jié) Figure 1 High－resolution CT pictures of bronchiolitis A：tree in bud；B：ground－glass attenuation；C：mosaic perfusion；D：diffuse nodular opacities 細(xì)支氣管炎臨床需與間質(zhì)性肺病(ILD)相鑒別，二者診斷思路與原則幾乎相同，遵循CRP原則(臨床clinic，放射radiologic，病理pathologic)，但I(xiàn)LD是以彌漫性肺實(shí)質(zhì)、肺泡炎癥和間質(zhì)纖維化為基本病理病變。兒童ILD是一組異質(zhì)性呼吸系統(tǒng)疾病，病因上與細(xì)支氣管炎有所不同，但部分疾病存在交叉和重疊，是由于同一病因累及的病變部位不同所致，如神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生癥、閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎、結(jié)締組織病等。ILD也可侵犯細(xì)支氣管，因此會(huì)存在合并細(xì)支氣管炎的臨床表現(xiàn)。細(xì)支氣管炎臨床喘息多見，ILD呼吸困難、三凹征、杵狀指更明顯，部分ILD有咯血和貧血表現(xiàn)。胸部CT二者均有磨玻璃影、結(jié)節(jié)陰影、網(wǎng)狀陰影及氣腔實(shí)變的改變，但細(xì)支氣管壁增厚和擴(kuò)張、樹芽征是細(xì)支氣管炎特有的直接征象，小葉間隔增厚、肺囊泡、鋪路石征是ILD更特異的影像學(xué)表現(xiàn)。臨床和影像學(xué)難以鑒別時(shí)，需進(jìn)行肺活檢病理學(xué)檢查以明確診斷。 4 兒童細(xì)支氣管炎的治療原則 兒童細(xì)支氣管炎病因及臨床癥狀的多樣性決定了治療的復(fù)雜性。兒童細(xì)支氣管炎的治療，應(yīng)當(dāng)遵守以下原則：(1)早期：即早期識(shí)別，未明確病因時(shí)積極對癥支持，如吸氧、呼吸支持等；(2)分因：即明確細(xì)支氣管炎診斷后，根據(jù)不同的原因進(jìn)行對因治療，如感染誘發(fā)者予抗感染，DPB者予低劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等；(3)準(zhǔn)確：即治療手段的時(shí)效性及劑量的個(gè)體化，如變應(yīng)性肺炎急性發(fā)作時(shí)需要回避抗原，需要應(yīng)用抗生素、激素等藥物時(shí)應(yīng)足劑量、合理；(4)規(guī)范：即治療過程的連貫性。 5 各類兒童細(xì)支氣管炎的診治 5.1 兒童繼發(fā)性細(xì)支氣管炎 5.1.1 肺部感染 感染是導(dǎo)致細(xì)支氣管炎最常見的臨床因素。毛細(xì)支氣管炎是侵犯嬰幼兒最常見的急性病毒性小氣道感染[7]。呼吸道合胞病毒(RSV)是最常見的病原體，副流感病毒1、2、3型，腺病毒及肺炎支原體等也可以誘發(fā)。癥狀主要表現(xiàn)為早期的病毒性上呼吸道感染癥狀(卡他癥狀、咳嗽、低至中等度發(fā)熱)，進(jìn)展為陣發(fā)性咳嗽、喘息、呼吸困難、發(fā)紺。主要體征包括呼吸頻率增快、細(xì)濕啰音和呼氣相哮鳴音，嚴(yán)重時(shí)有發(fā)紺、心動(dòng)過速、脫水、三凹征及鼻翼扇動(dòng)等。胸部X線片表現(xiàn)為肺部過度充氣征或斑片滲出，局部肺不張，支氣管周圍炎；HRCT主要可見小葉實(shí)變和/或磨玻璃影。治療主要為對癥治療，基本處理原則包括監(jiān)測病情變化、供氧及保持水電解質(zhì)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[8]。 5.1.2 BO BO是一種侵犯終末氣道的炎癥性疾病，病理表現(xiàn)為狹窄性細(xì)支氣管炎和增殖性細(xì)支氣管炎，主要導(dǎo)致細(xì)支氣管腔不可逆性閉塞。在兒童，BO可發(fā)生在感染后，尤其是腺病毒感染后[9]。其他病因如結(jié)締組織病、吸入性因素、器官移植、藥物等亦可導(dǎo)致BO。兒童BO發(fā)病率不詳。當(dāng)患兒符合以下標(biāo)準(zhǔn)時(shí)可診斷該病：(1)發(fā)病前有感染或其他細(xì)支氣管損傷史；(2)持續(xù)或反復(fù)喘息或咳嗽、呼吸急促、呼吸困難，運(yùn)動(dòng)不耐受，雙肺可聞及廣泛哮鳴音、濕啰音，并持續(xù)存在達(dá)6周以上，對支氣管舒張劑反應(yīng)差；(3)胸部HRCT顯示馬賽克灌注佂、支氣管擴(kuò)張、支氣管壁增厚，肺功能顯示阻塞性通氣功能障礙或混合性通氣功能障礙，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)多為陰性；(4)排除其他引起咳喘的疾病[10]。BO目前缺乏治療準(zhǔn)則，形成不可逆性呼吸道阻塞尚無特效治療。目前治療包括口服糖皮質(zhì)激素和阿奇霉素、支持治療，以及有嚴(yán)重呼吸困難時(shí)的機(jī)械通氣[10,11,12]。 5.1.3 變應(yīng)性疾病 5.1.3.1 哮喘 細(xì)支氣管炎是哮喘病理生理的一個(gè)主要特征。哮喘患兒的整個(gè)細(xì)支氣管壁均參與到炎癥過程，包括杯狀細(xì)胞的增生，上皮的壞死，管腔黏液和多種細(xì)胞碎片塌入細(xì)支氣管管腔，膠原纖維和細(xì)胞外基質(zhì)沉積導(dǎo)致的上皮下基底膜明顯增厚；整個(gè)細(xì)支氣管壁增厚過程中，平滑肌和炎性嗜酸性粒細(xì)胞增多，以及淋巴細(xì)胞浸潤[13]。兒童哮喘是臨床常見病，該病的診療可參照我國《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》(2016年版)[14]。 5.1.3.2 變應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA) ABPA是由于煙曲霉定植支氣管導(dǎo)致的一種變應(yīng)性肺疾病，主要發(fā)生在哮喘和囊性纖維化(CF)易受感染的患兒；臨床表現(xiàn)為喘息、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤和支氣管擴(kuò)張。該病在兒童中少見，北京兒童醫(yī)院在兒童ABPA病例報(bào)告中指出，由于對ABPA的特征表現(xiàn)認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致ABPA的早期診斷具有很高的誤診率[15]。當(dāng)哮喘患兒符合以下標(biāo)準(zhǔn)：(1)哮喘急性發(fā)作；(2)胸部影像學(xué)顯示肺部浸潤(一過性或固定性)；(3)過敏皮膚點(diǎn)刺反應(yīng)對煙曲霉陽性；(4)血清總IgE≥1 000 IU/mL；(5)煙曲霉IgG抗體沉淀陽性；(6)外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多；(7)血清特異性IgE抗體增高；(8)血清特異性IgG抗體陽性；(9)中央型支氣管擴(kuò)張；需診斷ABPA(符合1～8診斷ABPA血清陽性型；符合1～9診斷ABPA中央型支氣管擴(kuò)張型)[16]。當(dāng)CF患兒符合：(1)排除造成急性或者亞急性臨床惡化的其他病因；(2)在未服用糖皮質(zhì)激素下血清總IgE>1 000 IU/mL；(3)未應(yīng)用抗組胺藥物下立即出現(xiàn)對煙曲霉的皮膚反應(yīng)或者血清IgE抗體；(4)出現(xiàn)特異性沉淀抗體或血清IgG抗體；(5)未停止抗生素和標(biāo)準(zhǔn)物理治療下新近出現(xiàn)胸片或者胸部CT異常；需診斷ABPA[17]。治療目的首先是控制疾病急性發(fā)作，其以為防止進(jìn)展為慢性肺疾病。大部分病例需要使用系統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素治療。哮喘ABPA患兒，潑尼松初始劑量為0.5 mg/(kg·d)，晨服2～4周至急性期緩解，然后逐漸減量，共1～3個(gè)月；若持續(xù)存在黏液栓塞及肺不張，可行支氣管鏡術(shù)[16]。兒童CF的ABPA患兒需要應(yīng)用更大劑量和更久的糖皮質(zhì)激素；初始潑尼松2 mg/(kg·d) [17]，1周后減半，再服1周后逐漸減至0.5 mg/(kg·d)，持續(xù)3個(gè)月，后期根據(jù)胸片和血清IgE水平作調(diào)整；伊曲康唑和奧馬珠單抗可作為輔助治療。 5.1.3.3 HP HP是由易感個(gè)體吸入有機(jī)物質(zhì)引發(fā)的肺泡壁、細(xì)支氣管和間質(zhì)炎性反應(yīng)，是一種復(fù)雜的免疫介導(dǎo)的肺疾病。兒童HP病例大部分發(fā)生在暴露于鳥類蛋白質(zhì)后[18]。HP無特異性診斷試驗(yàn)，初步診斷基于高度懷疑、臨床病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、肺功能試驗(yàn)和影像學(xué)檢查結(jié)果等情況[19]。由于HP在兒童中少見且缺乏特異性癥狀，臨床評估和查找變應(yīng)原暴露情況對兒童HP的診斷尤為重要[20]。當(dāng)患兒出現(xiàn)：(1)有已知的刺激抗原暴露病史；(2)血清出現(xiàn)該抗原的特異性IgG；(3)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)或生理學(xué)證據(jù)與之相一致；(4)BAL有淋巴細(xì)胞增多；(5)組織病理發(fā)現(xiàn)形成不良的非干酪性肉芽腫或單核細(xì)胞浸潤，應(yīng)診斷HP[21]。HP急性發(fā)作可把避免接觸抗原作為單一治療手段。亞急性和慢性發(fā)作需系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。 5.1.3.4 慢性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎(CEP) CEP在兒童中罕見，發(fā)病率和患病率未知。細(xì)支氣管受累表現(xiàn)為增生性細(xì)支氣管炎，特點(diǎn)是細(xì)支氣管氣管腔充滿疏松結(jié)締組織肉芽[22]。兒童CEP發(fā)病隱匿，臨床癥狀缺乏特異性，可見咳嗽、發(fā)熱、呼吸困難、體質(zhì)量下降、盜汗、喘息和咳痰；這些癥狀易誤診為感染性疾病，而延誤診斷和治療[23]。CEP無嚴(yán)格診斷標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)患兒符合以下情況時(shí)需考慮該診斷：(1)呼吸道癥狀持續(xù)超過2周；(2)肺泡和/或血液嗜酸性粒細(xì)胞增多，支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細(xì)胞≥40%，血嗜酸性粒細(xì)胞≥1×109/L；(3)通常以周圍性肺部浸潤為主要胸部影像學(xué)表現(xiàn)；(4)排除其他已知的嗜酸粒細(xì)胞性肺病[24]。目前，CEP的治療主要是口服糖皮質(zhì)激素，推薦潑尼松0.5～1.0 mg/(kg·d)，逐漸減量，共口服6～12個(gè)月[24]。 5.1.3.5 嗜酸性肉芽腫血管炎(Churg－Strauss綜合征，CSS) CSS是一種特殊的系統(tǒng)性血管炎，特點(diǎn)包括：哮喘，外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高和2個(gè)及2個(gè)以上肺外部位(主要為皮膚病變，周圍神經(jīng)病變，漿膜炎和心力衰竭)有血管炎的證據(jù)[2]。肺部組織學(xué)改變包括嗜酸細(xì)胞性肺炎、肉芽腫性炎癥和壞死性血管炎[25]。兒童CSS和成人CSS最大的區(qū)別在于抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體陽性率低(約25%)，往往檢測為陰性[26]。當(dāng)患兒符合以下標(biāo)準(zhǔn)至少4條時(shí)，應(yīng)考慮CSS：(1)哮喘；(2)嗜酸性粒細(xì)胞>10%；(3)單發(fā)或多發(fā)神經(jīng)病變；(4)非固定性肺部浸潤；(5)鼻竇病變；(6)出現(xiàn)血管外嗜酸性粒細(xì)胞[27]。CSS的治療基石是糖皮質(zhì)激素；當(dāng)累及重要器官或血管炎癥狀難以控制時(shí)，需要加用環(huán)磷酰胺和/或咪唑硫嘌呤苯丁酸氮芥和甲氨蝶呤。累及神經(jīng)系統(tǒng)可選用靜脈用免疫球蛋白。其他治療包括利妥昔單抗、霉酚酸酯和α－干擾素[28]。 5.1.4 吸入毒性煙霧和氣體相關(guān)細(xì)支氣管炎 許多刺激性煙霧和氣體均可導(dǎo)致肺損傷。損傷的類型、嚴(yán)重程度和臨床表現(xiàn)與氣體的溶解度、濃度及暴露時(shí)間有關(guān)。如高溶解性的二氧化硫、氯氣、氨氣，或較低溶解性的二氧化氮、碳酰氯、光化學(xué)空氣污染物和臭氧等，低濃度就可以進(jìn)入外周呼吸道并到達(dá)細(xì)支氣管[2]。臨床上要注意暴露病史的詢問。一旦暴露，臨床可發(fā)展為3期。首先是急性期，若暴露輕微，患兒可無任何癥狀，或僅有持續(xù)幾個(gè)小時(shí)到幾周的上呼吸道癥狀。若暴露濃度高，有些患兒會(huì)發(fā)生肺水腫和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，甚至死亡[29]。進(jìn)入第2階段，患兒會(huì)經(jīng)歷ARDS纖維增生期的后遺癥和/或發(fā)展成縮窄性細(xì)支氣管炎的混合型損傷。進(jìn)入第3期的特點(diǎn)是出現(xiàn)嚴(yán)重的、不可逆轉(zhuǎn)的縮窄性細(xì)支氣管炎[30]。3期均可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，應(yīng)用越早越有效[31]。硝酸鹽暴露，應(yīng)予亞甲基藍(lán)治療。 5.1.5 藥物毒性誘導(dǎo)的細(xì)支氣管炎 多種藥物毒性可以造成細(xì)支氣管炎。此類型的細(xì)支氣管炎，應(yīng)當(dāng)注意患兒的藥物應(yīng)用史。藥物毒性通常引發(fā)2種類型的細(xì)支氣管損傷：閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎及隱源性機(jī)化性肺炎(BOOP－COP)和BO，其中前者最常見。誘發(fā)BOOP－COP的藥物包括多種抗生素、抗癌藥物、心血管藥物、抗炎藥物、免疫抑制劑、抗驚厥藥物和多種其他藥物(表2)[2]。誘發(fā)BO的有巰丙酰甘氨酸、洛莫司汀以及守宮木等[2]。治療方面，BOOP－COP損害在停服藥物后可以逆轉(zhuǎn)，有些病例需要使用糖皮質(zhì)激素。BO損害更為嚴(yán)重，對任何治療均無反應(yīng)，可導(dǎo)致不可逆的嚴(yán)重氣道阻塞乃至死亡。  點(diǎn)擊查看表格 表2 誘發(fā)閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎及隱源性機(jī)化性肺炎的藥物 Table 2 Drugs causing bronchiolitis obliterans organizing pneumonia－cryptogenic organizing pneumonia 表2 誘發(fā)閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎及隱源性機(jī)化性肺炎的藥物 Table 2 Drugs causing bronchiolitis obliterans organizing pneumonia－cryptogenic organizing pneumonia 5.1.6 結(jié)節(jié)病 結(jié)節(jié)病可累及任何器官，最常累及肺。盡管結(jié)節(jié)病本身病因未明，但本病繼發(fā)細(xì)支氣管炎是明確的。兒童結(jié)節(jié)病較少見，有2種類型：(1)早發(fā)型結(jié)節(jié)病發(fā)生在4歲以下兒童，特征是皮疹、葡萄膜炎和關(guān)節(jié)炎三聯(lián)征；(2)年長兒童和青少年結(jié)節(jié)病則通常表現(xiàn)為與成人結(jié)節(jié)病類似的多系統(tǒng)疾病，常見淋巴結(jié)大、肺部受累，以及出現(xiàn)發(fā)熱、乏力等全身癥狀和體征[32]。結(jié)節(jié)病的確診依賴于組織活檢發(fā)現(xiàn)非干酪性上皮樣細(xì)胞肉芽腫，并與臨床表現(xiàn)及影像學(xué)結(jié)果相一致。最有幫助的非侵入性診斷檢查為胸部影像學(xué)發(fā)現(xiàn)雙側(cè)肺門淋巴結(jié)大，尤其是胸部HRCT出現(xiàn)以下表現(xiàn)時(shí)更加支持該診斷：(1)平滑的或小結(jié)節(jié)狀支氣管血管周圍間質(zhì)增厚；(2)與胸膜、小葉間隔或小葉結(jié)構(gòu)相關(guān)的小的、界限清楚的結(jié)節(jié)；(3)在肺中央和肺上葉支氣管血管周圍分布的小結(jié)節(jié)[33]。本病確診后要進(jìn)行分型，評估受累器官的數(shù)量及病變的嚴(yán)重程度。本病病因未明，缺乏特異性治療手段，應(yīng)用廣泛且有效的藥物是糖皮質(zhì)激素，尤其出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)及心臟受累，眼和肺功能嚴(yán)重受損，需立即應(yīng)用糖皮質(zhì)激素[34]。 5.1.7 腫瘤 多種腫瘤可以引發(fā)細(xì)支氣管炎。這些腫瘤包括肺淋巴管癌(胃癌、肺癌)、原發(fā)性肺淋巴瘤、結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫病和惡性組織細(xì)胞增生癥。細(xì)支氣管炎甚至可以以副腫瘤綜合征(副腫瘤性天皰瘡)的形式出現(xiàn)[2]。各種腫瘤表現(xiàn)多樣，臨床上應(yīng)注意排查，確診后制定相應(yīng)的治療方案。 5.2 兒童原發(fā)性/特發(fā)性細(xì)支氣管炎 5.2.1 DPB DPB主要侵犯兩側(cè)肺呼吸性細(xì)支氣管全層。DPB組織學(xué)特點(diǎn)是混合性炎癥滲出物作用于呼吸性細(xì)支氣管，濾泡性細(xì)支氣管炎(支氣管相關(guān)淋巴組織增生)，以及泡沫狀巨噬細(xì)胞在間質(zhì)和周圍肺泡中聚集[2]。該病在兒童中少見，易被誤診為支氣管擴(kuò)張癥、結(jié)節(jié)病、粟粒性肺結(jié)核、特發(fā)性肺纖維化及肺泡細(xì)胞癌[35]。當(dāng)患兒符合以下標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)考慮該診斷：(1)持續(xù)性咳嗽、咳痰及勞累性呼吸困難；(2)合并慢性副鼻竇炎，或有既往史；(3)胸部X片表現(xiàn)為兩肺彌漫或散在分布的顆粒樣或小結(jié)節(jié)狀陰影或胸部CT見兩肺有呈彌漫性小葉中心性顆粒樣結(jié)節(jié)狀陰影[36]。病理診斷可確診。長期(3個(gè)月～2年)低劑量紅霉素[37]或阿奇霉素(500 mg/d)可以有效治療DPB[35]。 5.2.2 NEHI NEHI是一種獨(dú)特的兒童間質(zhì)性肺病，可造成以片狀輕度炎癥或纖維化為表現(xiàn)的慢性細(xì)支氣管炎，外科肺活檢可見細(xì)支氣管神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞數(shù)量增加[38]。NEHI的診斷可依序以下步驟[39]：(1)識(shí)別兒童間質(zhì)性肺病(最少符合以下4條中的3條)：①呼吸道癥狀(咳嗽、呼吸急促或困難、運(yùn)動(dòng)不耐受)；②體征(安靜時(shí)呼吸急促、異常呼吸音、三凹征、杵狀指、發(fā)育不良、呼吸衰竭)；③低氧血癥；④胸部X片或CT有彌漫性改變。(2)排除所有明確原因的兒童間質(zhì)性肺病或者相關(guān)系統(tǒng)性疾病。(3)當(dāng)胸部HRCT出現(xiàn)至少包含4個(gè)肺葉的中央性磨玻璃影及空氣滯留時(shí)可診斷NEHI。(4)如果胸部HRCT表現(xiàn)不典型，可行肺活檢確診。NEHI沒有明確的治療方案，主要為對癥支持治療和預(yù)防性護(hù)理。大多患兒需要數(shù)月的氧療、營養(yǎng)支持和治療胃食管反流[38]。本病可自限，預(yù)后良好，多數(shù)病例應(yīng)用糖皮質(zhì)激素作用不明顯[40]。 5.2.3 結(jié)締組織病 結(jié)締組織病的發(fā)生與自身抗體和/或攻擊身體正常成分的T淋巴細(xì)胞克隆的自我激活有關(guān)；是一種病因不明的、可侵犯任何器官(通常累及肺臟)或組織的系統(tǒng)性疾病[2]。原發(fā)性干燥綜合征可侵犯整個(gè)氣道，通常造成輕微的小氣道阻塞，也可造成慢性細(xì)支氣管炎相關(guān)的嚴(yán)重氣道阻塞[41]。若患兒發(fā)現(xiàn)除細(xì)支氣管炎外，臨床還出現(xiàn)復(fù)發(fā)性腮腺腫脹、眼干、口干癥狀，應(yīng)注意進(jìn)一步查血清抗干燥綜合征抗原A抗體(SSA)、抗干燥綜合征抗原B抗體(SSB)、類風(fēng)濕因子(RF)、抗核抗體(ANA)，進(jìn)行眼染色查找干燥性角結(jié)膜炎以及唇腺活檢[42]。兒童通常腺體分泌下降不明顯，確診后，可根據(jù)實(shí)際情況應(yīng)用羥氯喹、免疫抑制劑[42]。細(xì)支氣管炎患兒，若16歲以下，持續(xù)6周以上不明原因的關(guān)節(jié)腫脹，除外其他疾病者，應(yīng)考慮幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)，診斷后進(jìn)一步分型。JIA的一線治療藥物是非甾體抗炎藥；多臟器損害、全身型患兒發(fā)熱和關(guān)節(jié)炎不能被非甾體抗炎藥控制時(shí)，可應(yīng)用潑尼松[43]。兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)可以累及肺臟的各個(gè)部分，包括細(xì)支氣管[44]。當(dāng)患兒出現(xiàn)頰部紅斑、盤狀紅斑、光過敏、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)炎、漿膜炎、腎臟病變、神經(jīng)系統(tǒng)異常等表現(xiàn)時(shí)，注意查血常規(guī)有無血液異常，進(jìn)一步測定抗雙鏈脫氧核糖核酸(dsDNA)抗體/抗狼瘡細(xì)胞(Sm)抗體/抗磷脂抗體、ANA抗體是否陽性，以上符合4項(xiàng)，即可診斷SLE[45]。糖皮質(zhì)激素是SLE的基礎(chǔ)用藥，可根據(jù)實(shí)際情況選用免疫抑制劑[45]。多發(fā)性肌炎和皮肌炎可累及兒童呼吸系統(tǒng)，當(dāng)患兒出現(xiàn)呼吸肌無力、對稱性近端肌進(jìn)行性無力時(shí)，應(yīng)注意檢查皮膚有無特征性損害，檢查骨骼肌肌酸肌酶是否升高，肌電圖是否有三聯(lián)征改變，必要時(shí)進(jìn)行肌活檢以明確診斷[46]。治療包括功能訓(xùn)練，藥物主要采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑[46]?；旌闲越Y(jié)締組織病(MCTD)可以同時(shí)擁有以上多種結(jié)締組織病的表現(xiàn)，目前無特異性藥物治療，多數(shù)患兒對低劑量糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥和羥氯喹反應(yīng)良好[47]。 5.2.4 炎癥性腸病 炎癥性腸病是一種主要侵犯胃腸道、復(fù)雜、多因素的慢性炎癥性疾病。確切機(jī)制未知，炎癥性腸病也可以累及呼吸系統(tǒng)，造成細(xì)支氣管炎[48]。當(dāng)患兒有細(xì)支氣管炎表現(xiàn)外，有持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的黏液便和/或血便、腹痛、里急后重及發(fā)熱、體質(zhì)量減輕、疲勞、食欲下降、夜間腹瀉、大便失禁等臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)懷疑本病。隨后進(jìn)行仔細(xì)的體格檢查：注意腹部有無壓痛、腫塊；有無肛瘺、肛周膿腫；是否肝大；關(guān)節(jié)是否紅腫熱或有無積液；皮膚是否有皮疹、結(jié)節(jié)、潰瘍等。關(guān)注實(shí)驗(yàn)室檢查：是否有白細(xì)胞增多、小細(xì)胞性貧血、血小板增多；肝功能是否異常；C反應(yīng)蛋白(CRP)及紅細(xì)胞沉降率(ESR)是否增高；并進(jìn)行大便常規(guī)、培養(yǎng)、α1－抗胰蛋白酶檢測。最后進(jìn)行胃鏡和結(jié)腸鏡檢查以全面評估，并取活檢以最終明確診斷[49]。確診后根據(jù)炎癥性腸病的類型和嚴(yán)重程度進(jìn)行選擇氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑及生物制劑類藥物；藥物治療失敗者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)需要手術(shù)治療[50]。 5.2.5 BOOP－COP BOOP－COP是根據(jù)病理學(xué)描述作出的臨床診斷，病理特點(diǎn)為細(xì)支氣管腔、肺泡管以及肺泡間隔、肺泡存在炎性、機(jī)化性滲出物，甚至在細(xì)支氣管內(nèi)形成斑片狀分布的息肉樣肉芽組織增生；伴有間質(zhì)和氣管腔內(nèi)不同程度的單核細(xì)胞和泡沫巨噬細(xì)胞的浸潤伴受累部位Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞增生[51]。BOOP－COP兒童少見，常見癥狀有發(fā)熱、干咳、呼吸困難，伴全身不適、厭食、體質(zhì)量下降等；肺部可及Velcro啰音；胸部影像學(xué)缺乏特異性，可見雙肺多發(fā)斑片狀浸潤陰影；多數(shù)患兒外周白細(xì)胞數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞及中性粒細(xì)胞增高，ESR增快，肺功能限制性通氣功能障礙；對臨床懷疑患兒可進(jìn)行肺組織活檢病理學(xué)檢查以確診。BOOP－COP以內(nèi)科保守治療為主，包括抗感染、應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等[52,53]。 6 小結(jié)
細(xì)支氣管炎是一大類有臨床特征的疾病，在兒科中最常見的疾病是病毒感染性急性細(xì)支氣管炎(毛細(xì)支氣管炎)，但有大量其他原因，包括非感染因素導(dǎo)致的細(xì)支氣管炎，臨床醫(yī)師的認(rèn)識(shí)嚴(yán)重不足。盡管病理活檢是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但一方面毛細(xì)支氣管炎、BO等疾病通過典型的病史、影像學(xué)表現(xiàn)和治療轉(zhuǎn)歸就能得出初步的判斷，并非需要病理證據(jù)；另一方面由于兒科的特殊性，能開展胸腔鏡引導(dǎo)下肺活檢的醫(yī)療機(jī)構(gòu)不多，能熟練判讀兒童肺組織病理報(bào)告的醫(yī)師非常稀缺，造成一些疑難的細(xì)支氣管炎病例得不到充分的診斷和治療。在現(xiàn)有情況下，依據(jù)臨床病史、目的性的輔助檢查和HRCT綜合評價(jià)，顯得尤為重要。 雖然急性細(xì)支氣管炎可能危及生命，但通常會(huì)好轉(zhuǎn)。任何原因引起的慢性細(xì)支氣管炎，如持續(xù)和/或進(jìn)展為彌漫性氣道狹窄、扭曲或完全閉塞，均會(huì)導(dǎo)致并發(fā)癥和/或死亡，常見并發(fā)癥為彌漫性或局限性支氣管擴(kuò)張。近年來的研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類藥物有免疫調(diào)節(jié)和抗炎活性，治療支氣管擴(kuò)張、BOOP－COP、DPB導(dǎo)致的細(xì)支氣管炎是有效的。糖皮質(zhì)激素在很多類型的細(xì)支氣管炎中有不同途徑、劑量、療程的廣泛應(yīng)用，有些病例的臨床癥狀和影像學(xué)能得到改善，往往被認(rèn)為是一種超敏反應(yīng)或伴原發(fā)性氣道表現(xiàn)未被診斷的結(jié)締組織病的證據(jù)。但大多數(shù)細(xì)支氣管炎并沒有治療指南，尤其是治療后復(fù)發(fā)、緩解后停藥的方案均不明確。對于嚴(yán)重的細(xì)支氣管炎、縮窄性閉塞性支氣管炎，無論是特發(fā)性或繼發(fā)性，發(fā)病率和病死率都很高，目前還無有效的治療方法，在未來迫切需要新的治療方法。 |
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