肝硬化腹水中如何合理使用利尿劑？

案例分享

患者反復(fù)腹脹6年，加重4天。入院4天前曾出現(xiàn)嘔血、黑便，嘔吐咖啡樣胃內(nèi)容物1次，解黑色稀便每日數(shù)次。

入院后經(jīng)完善相關(guān)檢查，血常規(guī)見(jiàn)白細(xì)胞 3.21×109/L，血小板 45×109/L，血紅蛋白 100g/L，凝血酶原時(shí)間 15.7s，生化：總膽紅素22.6umol/L，直接膽紅素 11.8mmol/L，白蛋白26.9g/L，甲胎蛋白 14.12 ng/ml，血清CA-125 526.70 U/ml，高精度乙型肝炎病毒（HBV）載量擴(kuò)增陽(yáng)性，CT上腹部血管三維重建增強(qiáng)掃描：肝硬化，脾大，門(mén)靜脈高壓，側(cè)枝循環(huán)開(kāi)放，腹腔大量積液。

治療過(guò)程：入院后予以抗病毒，保肝，抑酸等治療，并行內(nèi)鏡下食管胃底靜脈曲張?zhí)自g(shù)。術(shù)后患者腹脹緩解，未嘔血及黑便，予以出院。矚院外口服呋塞米片（80mg po qd）+螺內(nèi)酯片（200mg po qd）對(duì)癥治療肝硬化腹水。

試問(wèn)“呋塞米片（80mg po qd）+螺內(nèi)酯片（200mg po qd）”給藥是否合理？

先來(lái)看看藥品說(shuō)明書(shū)怎么說(shuō)：

對(duì)于成人水腫性疾病：

呋塞米：最大日劑量可達(dá)600mg，但一般應(yīng)控制在100mg以內(nèi)，分2-3次服用。部分患者可減量至一次20-40mg，隔日1次；或一日20-40mg，每周連續(xù)服藥2-4日。

螺內(nèi)酯：開(kāi)始時(shí)，一日40-120mg，分2-4次服用，至少連服5日，以后酌情調(diào)整劑量。

參考說(shuō)明書(shū)，呋塞米給藥總劑量合理，但應(yīng)分次服藥。而螺內(nèi)酯給藥總劑量過(guò)大，且也應(yīng)分次給藥。因此，從說(shuō)明書(shū)看，“呋塞米片（100mg po qd）+螺內(nèi)酯片（200mg po qd）”醫(yī)囑是不合理的。

但是我們都知道藥品說(shuō)明書(shū)上的信息更新往往滯后。僅憑說(shuō)明書(shū)用藥，顯然是不妥的。于是，筆者搜索了國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南及專家共識(shí)，如下：

2012年美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)《成人肝硬化腹水處理指南》推薦常用利尿劑為口服螺內(nèi)酯和呋塞米，起始劑量分別為螺內(nèi)酯100 mg和呋塞米40mg，如體重下降和尿鈉排泄不充分，每3～5天按此比例（100mg︰40 mg）同步增加用量，以維持血鉀正常，亦可根據(jù)血鉀情況來(lái)調(diào)整此比例。最大劑量為螺內(nèi)酯 400mg/d，呋塞米160mg/d。

2017年我國(guó)發(fā)布的《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》中也明確推薦肝硬化腹水的利尿劑中螺內(nèi)酯常規(guī)用量上限為100mg/d，最大劑量400mg/d；呋塞米常規(guī)用量上限為80mg/d，最大劑量160mg/d。

螺內(nèi)酯服藥方式不同，其半衰期有所差異，一日服藥1-2次時(shí)半衰期平均為19h（13-24h），一日服藥4次時(shí)半衰期縮短為12.5h（9-16h）。

呋塞米半衰期存在較大個(gè)體差異，正常人為30-60min；無(wú)尿患者延長(zhǎng)至75-155min；肝腎功能同時(shí)嚴(yán)重受損者延長(zhǎng)至11-20h；由于新生兒肝腎廓清能力較差，半衰期延長(zhǎng)至4-8h。

綜上，筆者認(rèn)為螺內(nèi)酯及呋塞米給藥總劑量都控制在合理范圍內(nèi)。至于給藥頻次，螺內(nèi)酯可1次/日，而呋塞米則推薦分次給藥，以達(dá)到更高的臨床療效。但臨床醫(yī)師在給藥時(shí)為避免患者夜間排尿增多，影響睡眠，且增加服藥依從性，通常選擇一日劑量早晨頓服。

那么，肝硬化腹水中如何合理使用利尿劑？

一

常用利尿藥物

主要包括醛固酮拮抗劑、袢利尿劑及血管加壓素V2受體拮抗劑等。

表1  治療肝硬化腹水的常用利尿藥物分類

圖1  常用利尿劑作用機(jī)制圖

表2  常用利尿劑藥代動(dòng)力學(xué)

利尿藥物相關(guān)并發(fā)癥大多出現(xiàn)在治療1周內(nèi)，因此建議在用藥3d內(nèi)監(jiān)測(cè)血肌酐、血鈉、鉀離子濃度。監(jiān)測(cè)隨機(jī)尿Na+/K+，可評(píng)估利尿藥物的治療應(yīng)答反應(yīng)，如果尿Na+/K+＞1或尿鈉排泄＞50mEq/d，提示利尿藥物治療有應(yīng)答反應(yīng)。

二

利尿劑的臨床應(yīng)用原則

我國(guó)《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南（2017年）》中根據(jù)患者腹水的量將腹水分級(jí)分為1級(jí)（少量），2級(jí)（中量），3級(jí)（大量）。根據(jù)腹水量、對(duì)利尿藥物治療應(yīng)答反應(yīng)、腎功能及伴隨全身疾病的情況，臨床上大致將腹水分為普通型肝硬化腹水和頑固（難治）型肝硬化腹水。

圖2 肝硬化腹水治療流程

利尿是治療肝硬化腹水的基礎(chǔ)手段，螺內(nèi)酯和（或）呋塞米是肝硬化腹水的一線治療方案。因?yàn)楦斡不顾颊哌h(yuǎn)端腎小管鈉重吸收增強(qiáng)主要與血中醛固酮濃度升高有關(guān)，因此，醛固酮拮抗劑是肝硬化腹水患者的治療首選。

▎1級(jí)腹水或初發(fā)腹水

單用螺內(nèi)酯，起始劑量40～80mg/d，1～2次/d口服，若療效不佳時(shí)，3～5d遞增40mg或聯(lián)合呋塞米。呋塞米推薦起始劑量20～40mg/d，3～5d可遞增20～40mg。

螺內(nèi)酯及呋塞米每日常規(guī)用量上限/最大劑量分別為100mg/400mg、80mg/160mg。

▎2/3級(jí)腹水或復(fù)發(fā)性腹水

螺內(nèi)酯與呋塞米聯(lián)合使用。初始劑量螺內(nèi)酯80mg/d，呋塞米40mg/d，3～5d可遞增螺內(nèi)酯與呋塞米的劑量，至達(dá)最大劑量。

▎何時(shí)應(yīng)用V2受體拮抗劑

1級(jí)腹水患者不推薦托伐普坦，對(duì)于2/3級(jí)腹水、復(fù)發(fā)性腹水患者，當(dāng)常規(guī)利尿藥物（呋塞米40mg/d，螺內(nèi)酯80mg/d）治療應(yīng)答差者，可應(yīng)用托伐普坦。

托伐普坦是治療肝硬化腹水，特別是伴低鈉血癥的有效排水藥物，起始劑量15mg/d，根據(jù)服藥后8h、24h的血鈉濃度與尿量調(diào)整劑量，最大劑量60mg/d，最低劑量3.75mg/d，一般連續(xù)應(yīng)用不超過(guò)30d。

《日本胃腸病學(xué)會(huì)肝硬化循證醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐指南》（2015年）推薦螺內(nèi)酯（25～100mg/d）為少量至中等量腹水患者首選的利尿劑。若治療無(wú)效，可加用呋塞米（口服20～80mg/d）。

大量及頑固性腹水患者需住院治療，推薦加用血管加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦（口服3.75～7.5mg/d）或者輸注坎利酸鉀/呋塞米中的任意一種。治療策略見(jiàn)圖3：

圖3 腹水治療策略流程

適當(dāng)利尿：

腹水最大吸收率為700~930ml/d 。當(dāng)利尿速度超過(guò)腹水吸收速度時(shí)，可導(dǎo)致血容量下降，腎血流不足，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，進(jìn)一步加重水鈉儲(chǔ)留，加之使用利尿劑可能致電解質(zhì)紊亂或腎功能衰竭，誘發(fā)肝腎綜合征。

因此，在治療過(guò)程中，應(yīng)防止利尿過(guò)度。如果患者沒(méi)有外周水腫，那么體質(zhì)量下降≤0.5kg/d；如果患者有外周水腫，那么體質(zhì)量下降≤1kg/d。

因藥物不良反應(yīng)致利尿劑停用指征:

利尿藥用量過(guò)大導(dǎo)致低鉀低氯性堿中毒，使氨產(chǎn)生增多；某些利尿藥還可損害肝臟的尿素循環(huán)，使氨轉(zhuǎn)化為尿素減少。利尿劑導(dǎo)致肌酐和尿素氮升高，產(chǎn)生氮質(zhì)血癥。尿鈉過(guò)低或因低血容量刺激抗利尿激素釋放，使水的重吸收增多，產(chǎn)生低鈉血癥。單用呋塞米加速鉀排泄，造成低鉀血癥。長(zhǎng)期大劑量使用螺內(nèi)酯致高血鉀等。

《歐洲肝病學(xué)會(huì)肝硬化腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝腎綜合征指南（2010）》推薦出現(xiàn)嚴(yán)重的低鈉血癥（＜120mmol/L）、進(jìn)行性腎功能衰竭、肝性腦病或嚴(yán)重的肌肉痙攣，應(yīng)停用所有利尿劑。出現(xiàn)嚴(yán)重低鉀血癥（＜3mmol/L），應(yīng)停用呋塞米，嚴(yán)重高鉀血癥（＞6mmol/L）時(shí)，停用醛固酮拮抗劑。

三

利尿藥物治療應(yīng)答反應(yīng)評(píng)估

分顯效、有效及無(wú)效，評(píng)估指標(biāo)包括24h尿量、下肢水腫及腹圍。下肢水腫：選擇雙足中水腫程度較重一側(cè)，檢查部位選擇脛骨嵴或足背。腹圍：平臥以臍的位置水平繞腹一周測(cè)定腹圍。

表3 利尿藥物治療應(yīng)答反應(yīng)評(píng)估表

▎腹水治療無(wú)應(yīng)答反應(yīng)：

4d內(nèi)體質(zhì)量平均下降＜0.8kg/d，尿鈉排泄少于50mEq/d；或已經(jīng)控制的腹水4周內(nèi)復(fù)發(fā)，腹水增加至少1級(jí)；出現(xiàn)難控制的利尿藥物相關(guān)并發(fā)癥或不良反應(yīng)。

四

利尿藥物停藥時(shí)機(jī)及配伍禁忌

▎停藥時(shí)機(jī)：

理論上肝硬化腹水患者利尿藥物需長(zhǎng)期維持治療，以避免腹水反復(fù)發(fā)生，特別是Child B/C級(jí)肝硬化患者。肝腎綜合征（HRS）時(shí)停用利尿藥物仍存在爭(zhēng)議。

《歐洲肝病學(xué)會(huì)肝硬化腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝腎綜合征指南》（2010年）認(rèn)為肝硬化腹水的長(zhǎng)期治療目標(biāo)是應(yīng)用最小劑量利尿劑維持患者無(wú)腹水狀態(tài)；一旦腹水消失，利尿劑應(yīng)盡早減量甚至停藥。但目前對(duì)于利尿劑的使用療程暫無(wú)定論。

▎配伍禁忌：

肝硬化腹水患者慎用藥物包括：

非甾體類消炎藥（NSAIDs），如布洛芬、阿司匹林等，可致腎臟前列素合成從而減少腎血流灌注，增加出現(xiàn)急性腎衰竭、低鈉血癥等風(fēng)險(xiǎn)；

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）類藥物可引起血壓降低，腎功能損傷；

氨基糖甙類抗菌藥物單用或與氨芐西林、美洛西林、頭孢類等抗菌藥物聯(lián)用均可增加腎毒性；

造影劑有可能加重腎功能異?；颊吣I臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1]《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》(2017年）.

[2]《成人肝硬化腹水處理指南》(2012年).

[3]《日本胃腸病學(xué)會(huì)肝硬化循證醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐指南》(2015年).

[4]《歐洲肝病學(xué)會(huì)肝硬化腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝腎綜合征指南》（2010年）.

[5]劉金永,卞曉潔,葛衛(wèi)紅,周長(zhǎng)江.肝硬化腹水的治療進(jìn)展及藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J].藥學(xué)與臨床研究.2015 9,23(4):370-375.

[6]陳煜,周莉.肝硬化腹水治療的新進(jìn)展[J].臨床肝膽病雜志,2016,32(6):1069-1074.

[7]心力衰竭合理用藥指南（第2版）

本文來(lái)源：醫(yī)學(xué)界消化肝病頻道

本文作者：格地章

本文審核：楊衛(wèi)生 景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院副主任醫(yī)師

責(zé)任編輯：Mary

版權(quán)申明

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