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編者按：2020年7月16日，為規(guī)范乳腺癌藥物治療及大分子單抗生物制劑的合理使用，“HER領(lǐng)規(guī)范 合理用藥”直播專(zhuān)場(chǎng)再次開(kāi)啟，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張清媛教授和河南省腫瘤醫(yī)院劉真真教授帶領(lǐng)十余位臨床醫(yī)師和藥師對(duì)生物制劑的臨床合理用藥進(jìn)行討論和探索。 宋玉華教授 臨床應(yīng)用：生物類(lèi)似物——似而不同 一、原研藥 vs 化學(xué)仿制藥 vs 生物類(lèi)似藥 生物制劑：采用一種或多種生物技術(shù)（如rDNA、基因工程、抗體技術(shù)）在有機(jī)體中產(chǎn)生的蛋白質(zhì)藥物制劑，被稱(chēng)為生物制劑。 生物類(lèi)似藥：與已通過(guò)的參比藥物在物化特性、安全性與有效性等方面具有相似性的生物藥品（歐盟定義）；相似的治療性生物制品（WHO定義）；與FDA批準(zhǔn)的原研藥物高度相似、并且在安全性、純度和活性上都沒(méi)有臨床差異的生物制品（FDA定義）。 內(nèi)在復(fù)雜性：化學(xué)藥物結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，生物類(lèi)似藥具有復(fù)雜的多級(jí)結(jié)構(gòu)，不同單抗的結(jié)合表位不同，決定了藥物的分子靶點(diǎn)及其作用模式不同，好的靶點(diǎn)對(duì)臨床療效和副反應(yīng)的減少至關(guān)重要。 外在復(fù)雜性：單抗的生產(chǎn)工藝非常復(fù)雜、盡管采用了相同的人類(lèi)基因，也不能完全確保生成出完全相同的單抗。生產(chǎn)過(guò)程中的任何變化都會(huì)導(dǎo)致影響藥品特性。生產(chǎn)過(guò)程中涉及多達(dá)5000個(gè)關(guān)鍵步驟以及超過(guò)6萬(wàn)條數(shù)據(jù)（以赫賽汀為例）。 所以因?yàn)樯镱?lèi)似藥自身的復(fù)雜性和生產(chǎn)過(guò)程中的復(fù)雜性，對(duì)于生物藥不可能相同。因此，“生物仿制藥”是不存在的。 二、生物類(lèi)似藥的研發(fā)過(guò)程 原研藥給患者帶來(lái)明確的生存獲益的臨床研究為基礎(chǔ)。但生物類(lèi)似藥在評(píng)價(jià)過(guò)程中重臨床前研究而輕臨床研究，簡(jiǎn)略的臨床相似性評(píng)價(jià)給患者的用藥帶來(lái)什么隱患？ 等效界值：衡量生物類(lèi)似藥與原研藥相似性的標(biāo)尺，需預(yù)先設(shè)定，但監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)其界值設(shè)定無(wú)具體要求和標(biāo)準(zhǔn)。界值設(shè)定太寬對(duì)于生物類(lèi)似藥臨床相似性評(píng)價(jià)可能帶來(lái)邏輯上的相似，但實(shí)際上不一致。 研究終點(diǎn)：OS是判斷腫瘤藥物療效的金標(biāo)準(zhǔn)，ORR僅為替代終點(diǎn)與OS獲益相關(guān)性小。以O(shè)RR為臨床研究終點(diǎn)，是否能反映出長(zhǎng)期療效？一項(xiàng)Meta分析顯示：ORR與12個(gè)月OS獲益相關(guān)系數(shù)僅為0.08（95%CI，0.17-0.70）。目前赫賽汀的類(lèi)似藥仍以O(shè)RR為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，不能顯示出患者的長(zhǎng)期生存是否獲益。 安全性問(wèn)題：免疫原性 免疫原性是指某種物質(zhì)使用后觸發(fā)免疫反應(yīng)的能力。單克隆抗體的免疫原性非常復(fù)雜，并且有大量不明確的因素。生物藥物免疫原性的潛在危害，比如藥效學(xué)改變、中和抗體（喪失藥物活性、抑制同類(lèi)產(chǎn)品療效）、嚴(yán)重不良反應(yīng)（過(guò)敏反應(yīng)、血清病、致命的并發(fā)癥）。所以，免疫原性是生物藥重要的安全性問(wèn)題，持續(xù)藥物警戒是保證患者安全的必要措施。 三、臨床應(yīng)用 適應(yīng)癥外推：生物類(lèi)似藥僅在一種適應(yīng)癥進(jìn)行相似性評(píng)價(jià)后，外推至原研藥的所有已批適應(yīng)癥，在不同人群中療效和安全性能否與原研藥一致？需要考慮多種因素，外推需謹(jǐn)慎。 互換：歐盟的規(guī)定是當(dāng)原研藥耐藥時(shí)，不建議互換使用類(lèi)似的藥品，互換使用并不增加患者的臨床獲益?；Q也會(huì)帶來(lái)一些潛在風(fēng)險(xiǎn)。 原研藥物證據(jù)充足：以赫賽汀為例，赫賽汀用藥超過(guò)700項(xiàng)臨床試驗(yàn)、入組超過(guò)10000例病例，獲得基于臨床認(rèn)可的廣泛適應(yīng)癥。 原研藥和生物類(lèi)似藥的選擇：面對(duì)生物類(lèi)似藥療效和安全性的不確定性，選擇需謹(jǐn)慎。醫(yī)生層面：明確生存獲益和安全性為首要考慮因素，以藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)為考慮因素。患者層面：明確了解不同藥物的區(qū)別、選擇臨床證據(jù)充足、有效性和安全性得到全面驗(yàn)證、安全可靠、性?xún)r(jià)比高的藥物。 超級(jí)訪問(wèn) 問(wèn) 劉真真教授：生物創(chuàng)新藥都會(huì)面臨專(zhuān)利過(guò)期，出現(xiàn)類(lèi)似藥的情況，您覺(jué)得原研藥和類(lèi)似藥最大的不同是什么？ 答 冷萍教授：目前國(guó)家對(duì)醫(yī)院藥事的管理越來(lái)越多，從取消藥品加成到集采藥品、國(guó)談藥品落地、抗菌藥物管控、抗腫瘤藥物的合理使用等等，所有政策的目的有兩點(diǎn)：一是合理用藥，二是醫(yī)保控費(fèi)。這對(duì)我們藥學(xué)工作者和臨床醫(yī)生都提出了很大的挑戰(zhàn)。生物類(lèi)似藥的上市，一方面促進(jìn)了原研藥品的降價(jià)，有助于改善這一類(lèi)藥品的可及性和可支付性。但從研發(fā)和國(guó)家目前的指導(dǎo)政策來(lái)看，對(duì)于生物類(lèi)似藥的爆發(fā)期，監(jiān)管當(dāng)局也非常謹(jǐn)慎，臨床也需要更多的循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，生物類(lèi)似藥在臨床使用的長(zhǎng)期經(jīng)驗(yàn)仍需要進(jìn)一步積累，尤其是ORR作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，真正上市后，腫瘤的長(zhǎng)期療效指標(biāo)如PFS、OS才是判斷腫瘤患者遠(yuǎn)期治療效果的金標(biāo)準(zhǔn)。希望能有更多真實(shí)世界的數(shù)據(jù)，從安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性等方面，醫(yī)藥聯(lián)手共同來(lái)進(jìn)行抗腫瘤藥物的監(jiān)測(cè)、提供專(zhuān)業(yè)指導(dǎo)，希望能夠給患者帶來(lái)更好的支持。 答 劉彩虹教授：隨著越來(lái)越多的生物類(lèi)似藥的出現(xiàn)，原研藥和生物類(lèi)似藥的區(qū)別是我們值得探討的話題。我們知道原研藥經(jīng)歷了多年的臨床驗(yàn)證，質(zhì)量穩(wěn)定，品質(zhì)可靠，比如曲妥珠單抗（赫賽?。┠壳耙布{入了醫(yī)保，也納入了2018年的基藥目錄，臨床療效赫賽汀+帕捷特雙靶聯(lián)合對(duì)于患者的治療全程都帶來(lái)了巨大收益。由于生物藥的分子量大，制作工藝比較復(fù)雜，生物類(lèi)似藥上市時(shí)間短，臨床數(shù)據(jù)有限，缺乏規(guī)范的臨床數(shù)據(jù)支撐，所以臨床應(yīng)用還是有很多的不確定性，作為臨床藥師，我們會(huì)密切關(guān)注，并積極參與到生物類(lèi)似藥的使用情況觀察中去，盡量為臨床提供服務(wù)。 問(wèn) 劉真真教授：您在給患者進(jìn)行藥物選擇的時(shí)候，最關(guān)注的是什么？為什么？ 答 鄧淼教授：生物制劑給許多腫瘤患者帶來(lái)了更多生存的機(jī)會(huì)，生物藥的使用也經(jīng)過(guò)了初步接觸-推廣應(yīng)用-醫(yī)保目錄的認(rèn)可，也經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的過(guò)程，以赫賽汀舉例來(lái)說(shuō)，雖然國(guó)外上市的很早，但在國(guó)內(nèi)2017年納入醫(yī)保之前，我們的使用還是比較困難的。但現(xiàn)在有了醫(yī)保政策的支持，臨床醫(yī)生對(duì)于靶向藥物的認(rèn)知越來(lái)越深刻，所以藥物的使用在臨床上得到了充分的應(yīng)用和探討。我對(duì)患者進(jìn)行藥物選擇時(shí)，最關(guān)注的是臨床試驗(yàn)中的安全性和有效性數(shù)據(jù)，經(jīng)濟(jì)上的考慮可能會(huì)放在第二位，但如果對(duì)于醫(yī)保目錄內(nèi)的藥物，我們肯定首先推薦的還是原研藥物，生物類(lèi)似藥作為次選。其次，對(duì)于臨床證據(jù)不充分的藥物，比如赫賽汀+帕捷特雙靶治療時(shí)代，雙靶聯(lián)合經(jīng)過(guò)了臨床試驗(yàn)的證實(shí)，而生物類(lèi)似藥和帕妥珠單抗的聯(lián)合是沒(méi)有這樣的臨床證據(jù)的，這需要臨床的重視和探討。對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，如何使患者得到最好的、最有效的、最佳的治療，這才是我們最最關(guān)注的，謝謝。 答 吳瑛琦教授：我在選擇藥物時(shí)，主要考慮以下三個(gè)方面，1.安全性，2.療效，3.經(jīng)濟(jì)學(xué)。藥物的療效是我們給病人選擇藥物的基礎(chǔ)，如果說(shuō)生物類(lèi)似藥經(jīng)過(guò)了國(guó)家的批準(zhǔn)上市了，那療效可能是得到認(rèn)可的，但在安全性方面，生物類(lèi)似藥仍然需要長(zhǎng)期大樣本真實(shí)世界數(shù)據(jù)的支持；經(jīng)濟(jì)學(xué)方面，如果藥物的經(jīng)濟(jì)性好，患者依從性好，這樣也能使藥物的療效達(dá)到最大化。所以我們?cè)谑褂么祟?lèi)藥物時(shí)，需要關(guān)注的是：使用前與病人有充分的溝通，告知此類(lèi)藥物的療效、安全性，讓病人有充分的認(rèn)知，給病人以選擇的權(quán)力。 問(wèn) 劉真真教授：隨著未來(lái)越來(lái)越多的類(lèi)似藥的出現(xiàn)，臨床應(yīng)用上會(huì)遇到哪些挑戰(zhàn)？ 有何建議？ 答 郝經(jīng)光教授：生物類(lèi)似藥個(gè)體性差異大，不良反應(yīng)多，安全性有一定風(fēng)險(xiǎn)，很難與原研藥物相媲美，需要臨床藥師密切配合。國(guó)家批準(zhǔn)了生物類(lèi)似藥的生產(chǎn)和上市，肯定還是有一些原因的，但是很多的經(jīng)驗(yàn)和臨床應(yīng)用的體會(huì)，需要大家進(jìn)一步積累，否則是很難進(jìn)一步推廣的。 答 曲建軍教授：我們主要還是關(guān)注適應(yīng)癥外推的問(wèn)題，原研藥赫賽汀在乳腺癌術(shù)前新輔助、輔助、晚期治療都有著嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)，證據(jù)證實(shí)了確實(shí)對(duì)患者安全有效，才會(huì)獲得批準(zhǔn)，而生物類(lèi)似藥雖然靶點(diǎn)相同或者結(jié)果相似，然而大分子生物制劑終究有一些細(xì)小的結(jié)構(gòu)是無(wú)法完全復(fù)制的，因此患者短期的緩解或者長(zhǎng)期的OS是否真正能夠達(dá)到原研藥相同的效果，仍有待進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)，因此類(lèi)似藥的適應(yīng)癥外推需要慎重。目前類(lèi)似藥還缺乏一些真實(shí)世界的臨床研究等循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，建議有更多的臨床證據(jù)支持后再適當(dāng)推廣。 劉真真教授 感謝大家分享了各自的觀點(diǎn)，今天的分享很豐富，大家的超級(jí)訪問(wèn)環(huán)節(jié)也很熱烈，回答了藥學(xué)及臨床應(yīng)用的問(wèn)題，相信很多內(nèi)容和新的理念需要我們慢慢消化，原研藥和仿制藥、生物類(lèi)似藥的區(qū)別，也需要藥學(xué)專(zhuān)家給我們的臨床實(shí)踐更多的指導(dǎo)，保駕護(hù)航。作為乳腺外科醫(yī)生或乳腺內(nèi)科醫(yī)生，我們手上的武器越來(lái)越多了，隨著更多生物類(lèi)似藥的上市，如何應(yīng)用和如何給患者帶來(lái)更大的獲益給我們帶來(lái)了更大的挑戰(zhàn)，希望在藥學(xué)專(zhuān)家的幫助下，我們能用好我們的武器！ （來(lái)源：《腫瘤瞭望》編輯部） |
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來(lái)自： 序列號(hào)大號(hào)姓名 > 《甲乳疾病》
