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近年來，免疫治療開展的如火如荼。尤其在2018年兩位科學家因“癌癥免疫療法”獲得諾貝爾獎之后，更是將免疫治療推上了巔峰！今年5月份剛發(fā)表在Cancer Discovery上的文章揭示，Amivantamab(一種靶向EGFR/cMET的雙特異性抗體)對治療EGFR第20號外顯子插入突變(EGFR Exon20ins)的肺癌有較好的療效。 
在非小細胞肺癌中，EGFR Exon20ins占所有EGFR突變的4%-12%，通常對目前已批準上市的、針對EGFR突變的酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)不敏感，并與不良預后相關，并且，目前也沒有獲得批準的針對EGFR Exon20ins陽性的晚期非小細胞肺癌的靶向治療，因此對此類患者確定新的治療方法具有強烈的臨床需求。Amivantamab已在對TKIs敏感的EGFR突變的非小細胞肺癌中顯示出臨床前活性。然而，Amivantamab在EGFR Exon20ins陽性的腫瘤中的活性尚未被描述。
1）體外驗證(細胞系、患者來源的細胞(PDCs)與類器官(PDOs))Amivantamab可以顯著降低攜帶不同EGFR Exon20ins的Ba/F3細胞的存活率(P<0.0001) (圖1)。
并且Amivantamab可抑制EGFR及其下游信號通路(圖2)。
Amivantamab還可使G1期細胞聚集，此外還可以誘導凋亡，表現為BIM和Cleaved Caspase3促凋亡蛋白表達上升(圖3)。
Amivantamab在PDCs和PDOs中顯示抗腫瘤活性，可以下調EGFR和cMET信號通路(圖4)。
Amivantamab可誘導受體內化，并可能通過抑制EGFR和cMET介導的信號轉導而發(fā)揮促凋亡和抑制增殖作用(圖5)。
Amivantamab可抑制攜帶EGFR Exon20ins的Ba/F3和PDCs的小鼠移植瘤模型的腫瘤生長(圖6)。
Amivantamab在攜帶EGFR Exon20ins的小鼠移植瘤模型中誘導抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用(ADCC)，巨噬細胞和NK細胞的標記物mF4/80和mNKp46在Amivantamab治療后在腫瘤中分別升高，這表明體外觀察到的ADCC的機制成分可能轉化為體內腫瘤中關鍵效應細胞的募集(圖7)。
攜帶EGFR Exon20ins中D770_N771insG突變的PDX模型在Amivantamab處理后腫瘤體積顯著減少，且Amivantamab的體內療效優(yōu)于西妥昔單抗或poziotinib (圖8)。
Amivantamab在兩名攜帶EGFR Exon20ins患者中產生了強大的腫瘤反應：攜帶EGFR H773delinsNPY突變的58歲患者獲得部分應答，腫瘤減少65%(圖8A)；攜帶EGFR S768_D770dup突變的48歲患者獲得部分應答，腫瘤減少38.9%(圖9B)。這些患者在服用毒性可控的Amivantamab后，分別在92周和32周內沒有進展。
目前還沒有獲得批準的針對EGFR Exon20ins陽性的晚期非小細胞肺癌的靶向治療，本文的臨床前數據以及正在進行的一項I期研究中，Amivantamab表現出的良好的活性，有力地支持了在EGFR Exon20ins陽性的非小細胞肺癌中進一步開展Amivantamab的臨床研究。本文之所以能發(fā)表在Cancer Discovery上，首先Amivantamab 作為一種新型的抗體，具有雙重靶向作用，并且療效也很好；再有，作者的論證比較充分，從體外細胞到患者，這樣一個多維度的論證，且目前還有臨床試驗在進行中。Jiyeon Yun, Soo-Hwan Lee, Seok-Young Kim, et al.Antitumor Activity of Amivantamab (JNJ-61186372), an EGFR-cMet BispecificAntibody, in Diverse Models of EGFR Exon 20 Insertion-Driven NSCLC. CancerDiscov. 2020; CD-20-0116. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-0116
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