肝癌（肝細(xì)胞癌占70%~85%）是全球患病人數(shù)在所有腫瘤中排名第6位，死亡人數(shù)排名第2位。中國(guó)是肝癌的重災(zāi)區(qū)，全球每年新確診肝癌病例超過(guò)78萬(wàn)，其中39.5萬(wàn)發(fā)生在中國(guó)。肝癌的治療雖然有索拉非尼（多吉美）和瑞格非尼（國(guó)內(nèi)尚未批準(zhǔn)），但是效果并不太理想，確診后平均生存期通常只有7~11個(gè)月。

索拉非尼（多吉美）

索拉非尼（多吉美）是一種靶向RAF、VEGF、 PDGF和其他酪氨酸激酶的多激酶抑制劑。

2007-2008年間，在眾多晚期肝癌Ⅲ期臨床研究失敗后，SHARP研究提出的試驗(yàn)結(jié)果，索拉非尼對(duì)比安慰劑治療晚期肝癌中位總生存（OS）期延長(zhǎng)2.8個(gè)月（10.7 vs 7.9）。

一項(xiàng)針對(duì)亞洲亞洲晚期肝癌患者服用索拉非尼后的研究表明，其中位生存期從平均4.2個(gè)月延長(zhǎng)到了6.5個(gè)月。索拉非尼應(yīng)用中的另一個(gè)主要挑戰(zhàn)是平均應(yīng)用17.6周（大約4個(gè)月多一點(diǎn)的時(shí)間）后就耐藥。

瑞格非尼（拜萬(wàn)戈）

瑞格非尼（Regorafenib）也是一個(gè)多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶的多激酶抑制劑。作用靶點(diǎn)超過(guò)十個(gè)：VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，TIE-1，TIE-2，RAF-1, BRAF, BRAFV600, KIT,RET, PDGFR, FGFR等等。

瑞格非尼在針對(duì)使用索拉非尼（多吉美）耐藥后的肝癌患者試驗(yàn)中，顯著改善了晚期肝癌患者的總生存期（HR=0.63），中位OS為10.6個(gè)月，優(yōu)于安慰劑組的7.8個(gè)月。中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期瑞格非尼組為3.1個(gè)月，還是很容易耐藥的。

從生存期對(duì)比從結(jié)果看好像瑞格非尼和索拉非尼的效果差不多，但是必須要強(qiáng)調(diào)下這個(gè)試驗(yàn)是在索拉非尼（多吉美）耐藥后獲得的，也就是說(shuō)二線(xiàn)達(dá)到了一線(xiàn)的水平，是比較大的進(jìn)步了。

瑞格非尼適應(yīng)癥：結(jié)直腸癌、胃腸道間質(zhì)瘤、肝癌

瑞格非尼治療的不良事件與索拉非尼（多吉美）相似，但更需要密切監(jiān)測(cè)。索拉非尼（多吉美）的皮膚不良事件與患者預(yù)后較好有關(guān)，而瑞格非尼還有待觀察。且這兩種藥物同樣存在的問(wèn)題——易耐藥。

樂(lè)伐替尼

樂(lè)伐替尼(Lenvatinib,E7080)是一種多靶點(diǎn)激酶抑制劑，可以阻滯腫瘤細(xì)胞內(nèi)包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET在內(nèi)的一系列調(diào)節(jié)因子。

今年6月初的ASCO年會(huì)上，報(bào)告了樂(lè)伐替尼頭對(duì)頭索拉非尼（多吉美）一線(xiàn)治療肝癌國(guó)際III期臨床研究REFLECT研究的結(jié)果，樂(lè)伐替尼在主要終點(diǎn)總生存OS達(dá)到預(yù)期結(jié)果，次要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存（PFS）、進(jìn)展時(shí)間（TTP）和客觀反應(yīng)率（ORR）全面超越索拉非尼。

REFLECT研究從2013年開(kāi)始，納入了954例晚期/不可切除HCC患者，≥1個(gè)可測(cè)量靶病灶，巴塞羅那分期B或C，Child-Pugh A，ECOG PS≤1，既往未接受過(guò)治療?；颊?:1隨機(jī)分入樂(lè)伐替尼組（478例）和索拉非尼組（476例）。

主要終點(diǎn)OS樂(lè)伐替尼組有延長(zhǎng)趨勢(shì)，次要終點(diǎn)樂(lè)伐替尼組明顯優(yōu)于索拉非尼組，PFS（7.4m VS 3.7m），TTP（8.9m VS 3.7m），客觀緩解率ORR（24% VS 9%）。

樂(lè)伐替尼的安全性，在研究中兩組發(fā)生治療相關(guān)副反應(yīng)（TEAEs）的患者數(shù)目相似， 樂(lè)伐替尼組和索拉非尼（多吉美）組的中位治療持續(xù)時(shí)間分別為5.7和3.7個(gè)月，分別有13%和9%患者因治療副反應(yīng)而停止治療。多數(shù)樂(lè)伐替尼的 TEAEs是高血壓、腹瀉、食欲減退。

PD-1抗體Opdivo

在今年年初的ASCO消化系統(tǒng)會(huì)議上公布的納武單抗（Opdivo）I/II期臨床試驗(yàn)CheckMate 040的相關(guān)數(shù)據(jù)：使用Opdivo單藥治療，客觀緩解率ORR達(dá)到20%。

臨床試驗(yàn)的最新數(shù)據(jù)包括：共入組262位患者。分為Opdivo治療劑量遞增組(0.1?10mg/kg)患者為48例，劑量擴(kuò)展組(3 mg/kg)患者為214例。有70%的患者先前接受過(guò)索拉非尼（多吉美）治療，30%的患者未接受過(guò)索拉非尼（多吉美）治療。其中，未用過(guò)索拉菲尼的80位患者客觀緩解率達(dá)到23%，有44%的患者療效仍在持續(xù)，疾病控制率達(dá)到63%，40%的患者病情穩(wěn)定超過(guò)6個(gè)月，一年生存率為73%。曾用過(guò)索拉菲尼（多吉美）治療的182位患者客觀緩解率為16%-19%，一年生存率為58%-60%。其安全性與已經(jīng)報(bào)道的用于其他腫瘤治療的安全性相當(dāng)，無(wú)額外不良反應(yīng)發(fā)生。

另外無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)高低或是否使用過(guò)索拉菲尼（多吉美）進(jìn)行治療，Opdivo都能延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。目前，Opdivo已經(jīng)獲得FDA加速審批，用于經(jīng)索拉非尼（多吉美）治療失敗后的晚期肝癌患者。

肝癌的靶向藥物在索拉非尼獲得批準(zhǔn)后十多年都沒(méi)有獲批新的藥物，但是科研人員并沒(méi)有停止研究。在過(guò)去這些年，已經(jīng)有10多種在研藥物因?yàn)樾Ч缓枚K止。但今年報(bào)道的試驗(yàn)數(shù)據(jù)終于給肝癌患者帶來(lái)更多的曙光。