我國的惡性腫瘤發(fā)生率及死亡率較高，根據(jù)國家癌癥中心2019年最新發(fā)布的中國癌癥統(tǒng)計結(jié)果表明^[1]，我國癌癥患者人數(shù)約占全球40%；中國惡性腫瘤的發(fā)病率約為0.278%、死亡率為0.167%，中國人口標(biāo)準(zhǔn)化率分別為0.190%、0.106%，世界標(biāo)準(zhǔn)化率為0.186%、0.106%。在中國，腫瘤治療中具有中醫(yī)藥全程管理的特點(diǎn)，中醫(yī)藥的介入可以明顯降低腫瘤治療過程中的不良反應(yīng)，提升治療有效率，改善腫瘤患者的生活質(zhì)量。

目前采用一些腫瘤治療藥物，如化療藥物吉西他濱、多西他賽、培美曲塞，分子靶向藥物，免疫治療藥物厄洛替尼、貝伐珠單抗及吉非替尼等^[2]治療后，腫瘤患者中位無進(jìn)展生存期延長，總體生存率較高，與此同時，三級或四級不良反應(yīng)（如骨髓抑制，肝腎功能異常，皮疹，惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)）發(fā)生率在治療后增加，并且價格昂貴^[3]。中醫(yī)治療惡性腫瘤更多強(qiáng)調(diào)“整體觀念”和“帶瘤生存”，其治療目標(biāo)不僅局限于殺滅癌細(xì)胞和縮小腫

瘤，還在于提高患者生存質(zhì)量和延長生存期^[4]。中藥具有多成分、多靶點(diǎn)、多通路的協(xié)同調(diào)控作用，其中的活性單體成分眾多，作用機(jī)制復(fù)雜多樣。在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及免疫調(diào)節(jié)等多個階段發(fā)揮了多種療效。本文綜述了近年來發(fā)現(xiàn)的中藥有效成分抗腫瘤活性及其可能的作用機(jī)制，為中藥活性成分研究提供參考。

1  抑制腫瘤細(xì)胞增殖

抗腫瘤中藥可從多條途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制癌細(xì)胞過度增殖而發(fā)揮抗腫瘤作用。

黃芩素（baicalein）提取自黃芩Scutellaria baicalensis Georgi，可以抑制乳腺癌、肺癌和白血病等多種癌細(xì)胞的增殖^[5]。Chen等^[6]發(fā)現(xiàn)，黃芩素作用于肺癌A549細(xì)胞后，細(xì)胞增殖、侵襲、遷移及人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）官腔樣結(jié)構(gòu)形成均受到明顯抑制，黃芩素進(jìn)入體內(nèi)后，在血液中迅速轉(zhuǎn)化為黃芩苷（baicalin）及其他代謝物，黃芩苷可以刺激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，上調(diào)Ste20-like激酶磷酸化水平，激活Hippo信號通路，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。體內(nèi)實驗亦證實黃芩素通過干預(yù)氨基酸、碳水化合物和能量代謝等對移植瘤的生長具有直接的抑制作用^[7]。

苦參堿（matrine）提取自苦參Sophora flavescens Alt.，有抗腫瘤、抗病毒作用，當(dāng)作用于體外培養(yǎng)的宮頸癌HeLa細(xì)胞后，細(xì)胞周期比例發(fā)生明顯變。在肝癌HepG2細(xì)胞中，苦參堿能抑制細(xì)胞內(nèi)CD90、EpCAM和CD133等干細(xì)胞標(biāo)志物mRNA的表達(dá)，抑制β-catenin的轉(zhuǎn)錄活性，使HepG2細(xì)胞增殖活性降低^[9]。

雷公藤紅素（tripterine）來源于雷公藤Tripterygium wilfordii Hook. f.的根皮，可以祛風(fēng)除濕、清熱解毒，有抗氧化、抗癌癥新生血管生成作用。胃癌BGC-823細(xì)胞經(jīng)雷公藤紅素處理后，細(xì)胞周期阻滯于G₂/M期，細(xì)胞有氧糖酵解過程中葡萄糖利用量及乳酸生成量降低，代謝相關(guān)蛋白表達(dá)下降，相關(guān)酶活性受抑制，使細(xì)胞增殖受到抑制^[10]。然而，雷公藤紅素具有肝毒性和腎毒性的副作用，需注意其治療腫瘤的安全性和有效性。

姜黃素（curcumin）對胃癌細(xì)胞的增殖具有較強(qiáng)抑制作用、并且抑制遷移和侵襲，機(jī)制可能與調(diào)控Wnt3a/β-catenin/上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）通路、細(xì)胞凋亡相關(guān)家族Bcl-2及caspase有關(guān)^[11]。

2  促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡

針對細(xì)胞內(nèi)凋亡信號通路、凋亡相關(guān)靶點(diǎn)的分子靶向治療可以逆轉(zhuǎn)、延遲、阻止腫瘤發(fā)生發(fā)展。小檗堿（berberine）能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，通過下調(diào)凋亡抑制因子B淋巴細(xì)胞瘤-2（Bcl-2）表達(dá)，上調(diào)凋亡基因Bax表達(dá)，抑制細(xì)胞色素釋放和EMT過程，促進(jìn)細(xì)胞凋亡^[12]。

蟾蜍皮中提取的沙蟾毒精（arenobufagin）作用于非小細(xì)胞肺癌PC-9細(xì)胞后，細(xì)胞的染色質(zhì)固縮、核碎裂、形成凋亡小體，同時表皮生長因子受體（EGFR）/Raf/絲裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）信號通路蛋白的磷酸化均受到抑制，抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)水平下調(diào)，促凋亡蛋白Bax表達(dá)水平上調(diào)^[13]；同時誘導(dǎo)caspase家族中的caspase-9、caspase-3及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）裂解，上調(diào)促凋亡蛋白Noxa的表達(dá)，并使細(xì)胞內(nèi)與Noxa主要結(jié)合的抗凋亡蛋白Mcl-1失活，干擾Noxa相關(guān)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡^[14]。含蟾蜍皮的相關(guān)成品如華蟾素膠囊、華蟾素注射液等已在臨床應(yīng)用，并獲得良好的效果。

冬凌草甲素（oridonin）提取自冬凌草Herba Rabdosiae，是一種貝殼杉烯的四環(huán)二萜類天然化合物。冬凌草甲素可調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶調(diào)節(jié)亞基α（PIK3R1）、轉(zhuǎn)化生長因子-β2等靶蛋白基因表達(dá)，激活P13K/Akt信號通路，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖能力^[15-16]。

槲皮素（quercetin）^[17]可上調(diào)P53、Bax、Fas等多個凋亡相關(guān)基因表達(dá)，阻止Caspase蛋白酶激活，誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡，對非小細(xì)胞肺癌具有較強(qiáng)的抑制作用，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞caspase非依賴性細(xì)胞凋亡。除此之外，槲皮素還可以下調(diào)DNA甲基化水平，抑制癌基因表達(dá)^[18]。

3  抑制腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移

侵襲與轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤進(jìn)展的過程，抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移主要包括：①調(diào)控腫瘤細(xì)胞的EMT；②抑制基質(zhì)金屬蛋白酶對基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)的水解；③抑制腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)成分的黏附；④抑制腫瘤細(xì)胞遷移能力；⑤調(diào)控與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的表達(dá)。目前中藥抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移作用逐漸明確，以期為臨床應(yīng)用和藥物研究提供依據(jù)^[19]。

雙氫青蒿素（dihydroartemisinin）^[20]具有很強(qiáng)的抗癌活性，通過調(diào)控EMT相關(guān)基因，抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β誘導(dǎo)的細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移，癌癥轉(zhuǎn)移與EMT過程有關(guān)，有細(xì)胞黏附分子表達(dá)減少、細(xì)胞骨架及形態(tài)上具有間充質(zhì)細(xì)胞等特征，是上皮細(xì)胞來源的惡性腫瘤細(xì)胞獲得遷移和侵襲能力的重要生物學(xué)過程，在體內(nèi)外對多種腫瘤細(xì)胞具有殺傷作用，對正常組織細(xì)胞的毒性較低。

三七Panaxnotoginseng (Burkill)F. H. Chen ex C. Chow & W. G. Huang活性成分三七總皂苷（PNS）有活血化瘀的功效，PNS抑制PI3K/蛋白激酶B（Akt）通路的激活，下調(diào)miR-21表達(dá)水平，使腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)基質(zhì)金屬蛋白酶受到抑制^[21]。

淫羊藿苷（icariin）是淫羊藿Epimedium brevicornu Maxim. 總黃酮的有效成分，在前列腺癌中可降低p-Akt及磷酸化雄激素受體（p-AR）蛋白表達(dá)水平，同時提高鈣黏附蛋白E水平以增加腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)之間的黏附力，降低降鈣素（calctionin）以減少去勢抵抗現(xiàn)象，抑制癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移^[22]。

蝎毒素（buthotoxin）^[23]能抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的侵襲，對金屬蛋白酶有選擇性的抑制作用，蝎毒液中的活性多肽是其發(fā)揮藥理作用的主要功能分子，并且能夠跨越血腦屏障和組織屏障，有較高的藥用價值。

4  調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境

黃芪Astragali Radix為補(bǔ)氣之長，祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為正氣存內(nèi)、邪不可干，正虛是與腫瘤發(fā)生發(fā)展有關(guān)，黃芪可通過上調(diào)重組人白細(xì)胞介素-17D（IL-17D）的表達(dá)，從而增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（NK）的肺臟募集能力，促進(jìn)肺臟抗腫瘤免疫效應(yīng)^[24]。黃芪黃酮（astragalin）^[25]可以降低血清及腫瘤組織中IL-17和維甲素受體相關(guān)孤兒受體γt（RORγt）表達(dá)，提高荷瘤小鼠的脾指數(shù)及胸腺指數(shù)，降低X盒結(jié)合蛋白1、肌醇酶1及葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78的表達(dá)，促進(jìn)重組人CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（C/EBP）家族同源蛋白的表達(dá)，調(diào)節(jié)免疫功能。

人參皂苷（ginsenoside）是從人參Panax ginseng C. A. Meyer中分離得到的主要成分，在抗腫瘤治療中得到了廣泛的研究，能激活毒性T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，通過調(diào)節(jié)免疫機(jī)能抑制腫瘤。人參皂苷Rg₁通過上調(diào)炎性小體NLRP12，抑制白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子α（TNF-α）表達(dá)，改善炎性微環(huán)境^[26]。

靈芝提取物能有效抑制腫瘤生長，且無肝、腎毒性和骨髓抑制作用，對與炎癥反應(yīng)相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞行為也有調(diào)節(jié)作用^[27]；靈芝提取物在臨床治療中已應(yīng)用多年，聯(lián)合鉑類^[28]體內(nèi)實驗不僅能抑制腫瘤生長，還能改善U14宮頸癌小鼠脾臟和胸腺指標(biāo)，肝腎功能幾乎未見毒理學(xué)效應(yīng)，不僅療效顯著，而且安全性高。

5  抗腫瘤血管生成

腫瘤新生血管形成與腫瘤生長和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)?？寡苄纬傻淖饔猛緩接幸韵聨讉€方面：①抑制蛋白降解酶的活性，防止內(nèi)皮細(xì)胞活化；②干擾血管內(nèi)皮生長因子的合成、釋放及生物效應(yīng)的發(fā)生；③阻止內(nèi)皮細(xì)胞的遷移；④阻止內(nèi)皮細(xì)胞的增殖；⑤調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附；⑥誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。目前已發(fā)現(xiàn)多種抑制腫瘤血管生成有關(guān)的中

中藥中活血化瘀類藥物多認(rèn)為與腫瘤治療中的抗血管生成相關(guān)，姜黃素可顯著降低血管內(nèi)皮生長因子D的mRNA和蛋白表達(dá)水平，可能通過抑制高遷移率族蛋白B1/血管內(nèi)皮生長因子-D（HMGB1/

在缺氧條件下，腫瘤血管及無氧糖酵解為腫瘤供給，低氧誘導(dǎo)因子-1α（Hif-1α）在缺氧條件下誘導(dǎo)腫瘤血管生成，丹參酮（tanshinone）可以調(diào)節(jié)Hif-1α/VEGF通路的表達(dá)，通過抗血管生成起到抑制腫瘤增殖作用^[31]。

川芎嗪（ligustrazine）聯(lián)合順鉑能夠抑制小鼠Lewis肺癌移植瘤生長，其作用機(jī)制可能是通過與

斑蝥素（cantharidin）可作用于人卵巢癌細(xì)胞中可以阻斷核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）活性，從而抑制血管內(nèi)皮生長因子和IL-8這2種促血管生長因子在體內(nèi)外的表達(dá)^[33]，從而抑制細(xì)胞遷移。

6  逆轉(zhuǎn)藥物耐藥

藥物耐藥是導(dǎo)致腫瘤治療失敗的主要原因，藥物耐藥后，可能涉及細(xì)胞內(nèi)藥物的濃度降低、耐藥

欖香烯（elemene）可以增強(qiáng)肺癌A549細(xì)胞對厄洛替尼（Erlotinib）的耐藥性，P-糖蛋白的表達(dá)減少，細(xì)胞內(nèi)抗癌藥物的濃度增加^[34]；聯(lián)合順鉑使用可以抑制P21基因及蛋白的表達(dá)，可以作為肺癌化療耐藥逆轉(zhuǎn)劑，逆轉(zhuǎn)移肺癌細(xì)胞化療耐藥，具有良好的臨床應(yīng)用前景^[35]。

熊果酸（ursolic acid）可抑制NF-κβ核蛋白p65的表達(dá)，減少NF-κB的核轉(zhuǎn)位，抑制下游耐藥基因和P-糖蛋白的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)化療耐藥^[36]，具有見效快、效果穩(wěn)定，為臨床應(yīng)用提供基礎(chǔ)。

7  結(jié)語與展望

祖國醫(yī)藥在防治腫瘤方面歷史悠久、效用明確，抗腫瘤藥物治療后體內(nèi)正氣受損、毒性存留，中醫(yī)藥介入可以在扶正同時減輕毒性，為下一步治療提供機(jī)會；直接作用于腫瘤細(xì)胞，延長患者無進(jìn)展生存期及總生存期，有鞏固治療之效；無明顯不良反應(yīng)，使用安全有效；且經(jīng)濟(jì)效優(yōu)。

目前，多種具有扶正補(bǔ)益、清熱解毒、活血化瘀類中藥已被證實有直接或間接抗腫瘤作用，中藥的有效成分篩選、藥理作用研究是中醫(yī)藥研究的聚焦點(diǎn)，中藥活性成分有顯著的抑瘤作用，可減輕腫瘤治療中所產(chǎn)生的毒副作用，協(xié)同治療提高臨床療效（表1），對其機(jī)制的研究有利于調(diào)控腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展，為人類攻克腫瘤重大難題提供線索，具有重大的社會意義。

但中藥有效成分作用靶點(diǎn)廣泛，在機(jī)制研究上很難明確唯一作用途徑，中藥單體制劑在臨床上應(yīng)用與中醫(yī)理論的融入尚有欠缺，與祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)動態(tài)辨證協(xié)調(diào)發(fā)展尚需進(jìn)一步研究，以充分發(fā)揮中藥制劑多途徑、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢。以中醫(yī)藥辨證論治與調(diào)整用藥規(guī)律為基礎(chǔ)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)知識和科技手段，深入研究藥物作用機(jī)制并實現(xiàn)祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的互通互補(bǔ)，可以促進(jìn)臨床與基礎(chǔ)研究的緊密結(jié)合，為腫瘤治療的進(jìn)一步發(fā)展提供依據(jù)，有一些單體具有肝毒性和腎毒性的副作用，這也提示需提高中藥加工技術(shù)保障中藥單體治療腫瘤的安全性和有效性，提供療效的同時也保證臨床用藥安全性。

現(xiàn)代腫瘤研究治療方式即使在腫瘤不能治愈情況下，“帶瘤生存”中仍可追求優(yōu)質(zhì)的生活質(zhì)量，這正是中醫(yī)藥介入契機(jī)，如何在治療中更好的多學(xué)科綜合治療，仍需要進(jìn)一步科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、大規(guī)模研究，同時把握好中醫(yī)藥介入時間及轉(zhuǎn)變治療時間，形成優(yōu)勢、規(guī)范的中西醫(yī)結(jié)合治療惡性腫瘤之路。

參考文獻(xiàn)（略） 

來  源：   李小江，鄔明歆，孔凡銘，楊佩穎，朱津麗，賈英杰. 中藥有效成分抗腫瘤活性及作用機(jī)制研究進(jìn)展 [J]. 中草藥, 2020, 51(9): 2587-2592.