|
MET基因14外顯子跳躍是非小細胞肺癌（NSCLC）的驅(qū)動癌基因。由于MET 14外顯子的周圍有眾多位點可結(jié)合剪接體復(fù)合物，很多基因變異都可導(dǎo)致不利的基因改變。2020 ASCO的一項口頭匯報研究（摘要9511），介紹了MET 14外顯子跳躍突變（METex14 SA）患者的特征和潛在獲得性耐藥機制（摘要9511）。這項研究采用基于NGS的雜交捕獲測序方法，分析了60 495例NSCLC患者的基因，共發(fā)現(xiàn)1 387例（2.3%）NSCLC患者攜帶MET 14外顯子跳躍突變。研究人員對1 378例患者進行檢測，以驗證潛在的獲得性耐藥機制。在1 387例MET 14外顯子跳躍突變NSCLC患者中，共檢測出1393種MET 14外顯子跳躍突變，橫跨多個功能位點：供體區(qū)（donor，42%）、受體區(qū)（acceptor，4.7%）、多嘧啶序列（poly-pyrimidine tract，15%）、受體和多嘧啶序列（13%）、D1010（23%）、Y1003（2.1%）和全外顯子缺失（whole exon deletions，0.3%）（圖1）。其中，6個樣本（5個組織樣本，1個ctDNA）攜帶2個MET 14外顯子跳躍突變。 
圖1. 1387例NSCLC樣本的MET 14外顯子跳躍突變此外，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）在MET 14外顯子突變NSCLC中的分布顯著低于MET ex14野生型NSCLC， TMB中位數(shù)分別為3.6 vs. 7.0mut/Mb（P＜0.001）。供體區(qū)的TMB分布顯著低于受體區(qū)、PPT和D1010。
然而，MET 14外顯子跳躍突變NSCLC的PD-L1高表達（≥50%）比例高于野生型，分別為48% vs. 29%（p=5.5E-19），PD-L1陽性率在MET 14外顯子突變的各功能位點亞組的分布情況相似。在所有MET 14外顯子跳躍突變NSCLC病例中，TMB和PD-L1表達沒有相關(guān)性（P=0.76）。
MET 14外顯子跳躍突變NSCLC樣本中，32%合并 MDM2 擴增；19% 合并 CDK4 擴增；12%存在MET擴增。在MET 14外顯子跳躍突變患者中，其他合并驅(qū)動基因罕見，所有METex 14樣本中 KRAS突變占3.2%，EGFR突變比例為0.65%。
36 例患者提供了配對樣本，在第二份樣本中檢測到32名患者的MET 14外顯子跳躍突變。22/36例（61%）患者的二次標(biāo)本存在獲得性改變。其中，9 例（25%）具有 ≥ 1 種獲得性 MET 突變 [D1228X (4)、Y1230X (3)、Y1003F (1)、D1228A/E/H L1195V (1)] ，3 例（8%）患者存在獲得性 MET 擴增（圖5）。其他獲得性改變包括 ERBB2 擴增和突變、EGFR ex19 插入、KRAS 擴增、PIK3CA 突變、AKT2 擴增以及其他功能意義不明的基因改變。
小結(jié)：在60 495例 NSCLC 患者中，MET 14外顯子跳躍突變存在于 2.3% NSCLC樣本中，METex14功能位點合并許多其他基因共變異（CDK4，MDM2，MET擴增）。MET 14外顯子跳躍突變NSCLC中，PD-L1高表達和低TMB的比例更高，未來需要更多數(shù)據(jù)來確認(rèn)這些標(biāo)志物對免疫治療反應(yīng)的預(yù)測性作用。獲得性耐藥機制包括二次MET突變（25%）、MET擴增（8%）、EGFR/ERBB2激活、KRAS擴增和PI3K突變。參考文獻 Mark M. Awad, et al. Characterization of 1,387 NSCLCs with MET exon 14 (METex14) skipping alterations (SA) and potential acquired resistance (AR) mechanisms. Presented at: 2020 ASCO Virtual Scientific Program; May 29, 2020. Abstract 9511.
|
