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干貨 | 纖維蛋白原降低的N多原因

 fanzp302 2020-06-12

 纖維蛋白原(FIB)是由肝臟合成的血漿糖蛋白,相對(duì)分子質(zhì)量約340KD,半衰期3~5 d,正常血漿濃為2.0~4.5 g/L。它是凝血酶、血纖維蛋白溶酶、活化凝血因子FXIII(FXIII)的底物,是血凝塊形成過(guò)程的關(guān)鍵蛋白。

纖維蛋白原生理功能

   組織損傷后,纖維蛋白原被凝血酶激活分解為可溶性的纖維蛋白單體,這些單體形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)捕獲紅細(xì)胞進(jìn)而形成血凝塊;纖維蛋白多聚體被活化FXIII交聯(lián),能改善血凝塊強(qiáng)度,防止組織纖維蛋白解;

(1)FIB是人體凝血系統(tǒng)的“中心蛋白質(zhì)”

     纖維蛋白原也能結(jié)合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體促進(jìn)血小板聚集,進(jìn)一步促進(jìn)交聯(lián)和血凝塊的穩(wěn)定。因此,纖維蛋白原是血凝塊形成、擴(kuò)大和增強(qiáng)過(guò)程中的一個(gè)重要成分和底物。

(2)FIB促進(jìn)血小板聚集

常見(jiàn)的纖維蛋白原減少原因

    人體內(nèi)纖維蛋白原降低分為遺傳性及獲得性,前者較少見(jiàn),出血癥狀常不明顯;后者可見(jiàn)于多種疾病,如嚴(yán)重肝病、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)、產(chǎn)后大出血、大手術(shù)、外傷出血等,嚴(yán)重威脅著醫(yī)療安全。

遺傳性缺乏

包括遺傳性低纖維蛋白原血癥與異常纖維蛋白原血癥。低纖是常染色體顯性遺傳,主要考慮纖維蛋白原量的缺陷。而異纖癥是基因突變所致,該突變不會(huì)影響纖維蛋白原的合成、組裝和分泌,但會(huì)導(dǎo)致纖維蛋白原肽A(FpA)釋放缺陷和纖維蛋白聚集嚴(yán)重受損。實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)為Fg:Ag正常,而Fg:C降低,臨床上可致出血或血栓。

獲得性缺乏

主要是合成減少與消耗增多。臨床上常見(jiàn)的各種原因引起的肝壞死、慢性肝病晚期 、肝硬化等會(huì)導(dǎo)致FIB合成減少。FIB減低也見(jiàn)于大出血流失、纖溶亢進(jìn)消耗增加、稀釋性凝血病和藥物相關(guān)。

纖維蛋白原減少情況列舉
1
纖溶亢進(jìn):

DIC時(shí)多伴有纖維蛋白原減少。但由于纖維蛋白原是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白,在慢性、亞急性DIC甚至急性DIC早期,其含量能正?;蚪咏?甚至升高。尤其是在妊娠晚期、轉(zhuǎn)移性腫瘤、某些手術(shù)伴DIC患者中,由于基礎(chǔ)疾病的應(yīng)激反應(yīng),纖維蛋白原的含量可處于較高的水平。隨著DIC病情的進(jìn)展(DIC中、后期),凝血過(guò)程逐漸減弱,而纖溶亢進(jìn)漸趨明顯,從而使纖溶酶原激活成纖溶酶,一旦纖溶酶大量形成,即能使纖維蛋白甚至纖維蛋白原發(fā)生水解,嚴(yán)重者可極度減少甚至完全消失。當(dāng)FIB低于1.5g/L或進(jìn)行性下降。

2
大出血流失
纖維蛋白原是血液循環(huán)中濃度最高的血漿凝血因子,在血液流失后,由于容量補(bǔ)充導(dǎo)致的血液稀釋、血凝塊形成所致的纖維蛋白原消耗,常會(huì)出現(xiàn)低纖維蛋白原血癥;在大出血中,纖維蛋白原是第一個(gè)達(dá)到極低水平的凝血因子。
近年來(lái)纖維蛋白原缺乏和纖維蛋白溶解在大出血病例中的報(bào)道越來(lái)越多。一項(xiàng)170 例冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)的研究發(fā)現(xiàn),術(shù)前測(cè)定患者血漿纖維蛋白原濃度可以預(yù)測(cè)術(shù)后出血量及輸血量;另一項(xiàng)128 例產(chǎn)后出血的多變量分析發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原濃度是唯一與嚴(yán)重產(chǎn)后出血的發(fā)生有關(guān)的指標(biāo);近期前瞻性隨機(jī)對(duì)照試

驗(yàn)表明在冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)前預(yù)防性補(bǔ)充纖維蛋白原,術(shù)后出血減少32%,且沒(méi)有任何高凝跡象。

3
稀釋性凝血病

纖維蛋白原是血液循環(huán)中濃度最高的血漿凝血因子,在血液流失后,由于容量補(bǔ)充導(dǎo)致的血液稀釋、血凝塊形成所致的纖維蛋白原消耗,常會(huì)出現(xiàn)低纖維蛋白原血癥;

外傷及手術(shù)患者中常習(xí)慣性輸注血漿,而最新研究表明,除外外傷,多數(shù)臨床適應(yīng)證中,血漿并不能使患者獲益。一些研究報(bào)告還顯示,血漿可能增加輸注相關(guān)的致病率。最近一項(xiàng)關(guān)于在創(chuàng)傷和手術(shù)中利用血漿或纖維蛋白原濃縮物替代治療的研究,從出血、輸血要求和纖維蛋白原水平三個(gè)方面,評(píng)估了血漿和纖維蛋白原濃縮物的效果,發(fā)現(xiàn)血漿療效不一,在使用血漿治療患者中28%有所改善,22%惡化,對(duì)非大出血或手術(shù)患者,死亡率增加20%;而使用纖維蛋白原濃縮物的患者70%預(yù)后改善。因此,輸血相關(guān)的循環(huán)超負(fù)荷和補(bǔ)充纖維蛋白原水平的不穩(wěn)定性阻止血漿成為一種高效療法。

4
各種藥物作用:

?邦亭主要成分是從長(zhǎng)白山白眉蝮蛇凍干蛇毒中提取分離得到的血凝酶,主要用于需減少流血或止血的各種醫(yī)療情況,如外科和婦產(chǎn)科等臨床科室。目前開(kāi)發(fā)的蛇毒類(lèi)血凝酶屬于絲氨酸蛋白酶,可促進(jìn)FIB的凝固,蛇毒血凝酶能水解FIBAɑ鏈,只形成纖維蛋白單體,無(wú)法相互交聯(lián),被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所清除從而降低FIB水平。該藥物持續(xù)消耗FIB,導(dǎo)致血漿FIB水平降低,呈時(shí)間與劑量依賴(lài)性。常見(jiàn)的蛇毒血凝酶,如速樂(lè)涓術(shù)前或術(shù)后預(yù)防用藥均易引起傷口滲血或出血及FIB降低。

?培門(mén)冬酶屬于新型門(mén)冬酰胺酶制劑,可導(dǎo)致患者出現(xiàn)凝血功能異常,作用機(jī)制為培門(mén)冬酶可使肝臟蛋白合成功能降低導(dǎo)致凝血因子合成出現(xiàn)障礙,從而使FIB降低。

?巴曲酶是耳鼻喉科,血管外科等多科室的常用藥物,它是從蛇毒中提取的降纖制劑,能促進(jìn)纖維蛋白原降解生成纖維蛋白單體。本藥在完整無(wú)損的血管內(nèi)不激活ⅩⅢ因子,它促進(jìn)的纖維蛋白單體形成的復(fù)合物易被降解。

2018年《血凝酶在急性出血性疾病中應(yīng)用的專(zhuān)家共識(shí)》指出“長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用血凝酶可引起低FIB,建議停藥并補(bǔ)充纖維蛋白原”,“不推薦長(zhǎng)時(shí)間使用血凝酶,連續(xù)使用5d以上需監(jiān)測(cè)fib水平,并及時(shí)補(bǔ)充FIB。dic患者不推薦應(yīng)用。

4
創(chuàng)傷因素:

骨折后,患者骨膜血管破裂,破損的組織凝血活性增加,迅速啟動(dòng)內(nèi)外源凝血系統(tǒng)。其他情況下的嚴(yán)重創(chuàng)傷之后常伴隨纖溶激活,急性創(chuàng)傷性凝血病在創(chuàng)傷早期可因嚴(yán)重組織損傷合并低血壓導(dǎo)致內(nèi)源性凝血失衡,血管受損或者凝血酶作用下最終表現(xiàn)為纖維蛋白原快速減少、顯著低凝高纖溶狀態(tài),防止血塊在損傷部位擴(kuò)大。創(chuàng)傷后的纖溶狀態(tài)可表現(xiàn)為雙相反應(yīng),即在創(chuàng)傷剛開(kāi)始發(fā)生的數(shù)小時(shí)會(huì)表現(xiàn)為血塊溶解加速,隨后的4-11天表現(xiàn)為纖溶的持續(xù)抑制。

現(xiàn)行歐洲指南推薦纖維蛋白原<1.5~2.0 g/L 的創(chuàng)傷患者,纖維蛋白原初始用量為3~4 g,后續(xù)按實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)重復(fù)補(bǔ)充。

5
心血管手術(shù):

體外循環(huán)CPB導(dǎo)致凝血障礙的原因主要包括5個(gè)方面:1、肝素中和不完全;2、血小板減少和功能低下;3、凝血因子缺乏:非生物材料接觸直接破壞凝血因子,血液稀釋相對(duì)減少凝血因子濃度;4、纖維蛋白溶解亢進(jìn);5、低體溫導(dǎo)致血小板和各種凝血因子活性受到抑制。因此綜上所述,CPB導(dǎo)致凝血活性降低和纖溶系統(tǒng)增強(qiáng)會(huì)使心臟手術(shù)患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加,F(xiàn)IB等凝血因子減低。

2013.1-2014.9安貞醫(yī)院研究了62名StanfordA型急性主動(dòng)脈夾層手術(shù)患者圍術(shù)期的凝血變化發(fā)現(xiàn),CPB期間FIB水平會(huì)從均值3.9降低到1.4,纖維蛋白原FC治療后FIB顯著提升,但仍低于術(shù)前水平。因此,應(yīng)注重快速和充分的補(bǔ)充FIB,改善患者的凝血功能障礙。 

6
其他::

還有研究顯示,血漿置換、ECMO也可降低纖維蛋白原等。

綜上所述,如何管理纖維蛋白原減低患者的出血問(wèn)題在臨床工作中十分重要
。當(dāng)臨床遇到FIB降低時(shí),選擇合適的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行全面評(píng)估是纖維蛋白原補(bǔ)充的前提,分清纖維蛋白原降低的原因并結(jié)合病史了解疾病進(jìn)展及用藥情況,才能針對(duì)性糾正低纖維蛋白原血癥。然而,目前國(guó)內(nèi)對(duì)于纖維蛋白原在獲得性出血中作用的認(rèn)識(shí)仍不夠深入;隨著商品化纖維蛋白原濃縮物的臨床應(yīng)用不斷推廣,其療效和優(yōu)勢(shì)已經(jīng)受到臨床廣泛認(rèn)可,下一步努力的方向?qū)檫M(jìn)一步探索纖維蛋白原治療的目標(biāo)閾值和最佳劑量。

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