非酒精性脂肪性肝炎的更名及其對臨床研究的影響

中國健康管理 2020-06-08

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歡迎參加2020中國NASH大會(huì)！

編者按：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是影響全球上億人的一個(gè)重要健康問題，迄今為止尚無任何FDA批準(zhǔn)的特效藥物。令人振奮的是，2019年見證了NASH新藥發(fā)現(xiàn)和開發(fā)方面的進(jìn)步，F(xiàn)DA有望在2020年批準(zhǔn)首個(gè)NASH新藥。《藥學(xué)進(jìn)展》與中國NASH新藥聯(lián)盟、藥時(shí)代攜手合作，開辟NASH專欄，旨在匯聚行業(yè)專家智慧，報(bào)道NASH最新研究進(jìn)展，探討高效開發(fā)新藥的戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)，提升中國NASH新藥研發(fā)的整體水平，以推動(dòng)和加快NASH新藥的研發(fā)上市，惠及中國及全球患者。

專家介紹：范建高

教授，上海新華醫(yī)院消化內(nèi)科主任，上海市肝病學(xué)會(huì)名譽(yù)主任委員，《實(shí)用肝臟病雜志》總編輯，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)脂肪性肝病專家委員會(huì)和肝病科普專業(yè)委員會(huì)主任委員，中華肝病學(xué)會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組名譽(yù)組長，中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)慢病管理分會(huì)主任委員，國際動(dòng)脈硬化學(xué)會(huì)中國分會(huì)理事，國際非酒精性脂肪性肝炎專家組成員。發(fā)表論文800余篇，其中以第一或通訊作者發(fā)表SCI論文100余篇，H 指數(shù)41。主持制定酒精性和非酒精性脂肪性肝病防治指南，參編多部國際脂肪肝診療指南。

正文

非酒精性脂肪性肝炎的更名及其對臨床研究的影響

范建高教授

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科）

[摘要]隨著病毒性肝炎的有效防控，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及其嚴(yán)重類型非酒精性脂肪性肝炎（NASH）成為終末期肝病越來越重要的原因。NASH的發(fā)病機(jī)制、臨床特征和轉(zhuǎn)歸、無創(chuàng)診斷以及新藥開發(fā)成為當(dāng)前研究的重大課題。本期“非酒精性脂肪性肝炎的診斷與新藥研發(fā)”專題特邀吉林大學(xué)第一醫(yī)院?？∑娼淌?、廣州博濟(jì)醫(yī)藥生物技術(shù)股份有限公司王建華博士、復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院吳健教授、廣州華銀醫(yī)學(xué)研究所有限公司鄭松柏博士撰稿，分別從NASH發(fā)病機(jī)制、診斷方法以及藥物開發(fā)的角度，詳細(xì)闡述NASH的最新進(jìn)展及發(fā)展方向。本文試探討NAFLD異質(zhì)性、疾病更名及新的診斷標(biāo)準(zhǔn)等因素對NASH臨床研究和新藥研發(fā)的影響。

1、非酒精性脂肪性肝病命名及更名背景

1980年Ludwig等率先提出NASH的概念，當(dāng)時(shí)用于描述無過量飲酒等損肝因素個(gè)體所發(fā)生的酒精樣脂肪性肝炎。1986年Schaffner等提出NAFLD的概念。然而，直到21世紀(jì)初臨床醫(yī)生才開始重視NAFLD/NASH的診治。隨著肥胖和代謝綜合征的流行，NAFLD已累及全球1/4人口，并且起病漸趨低齡化。NAFLD患者中25% 為NASH，后者又有25%并發(fā)纖維化，2%的NAFLD最終發(fā)生肝硬化和肝細(xì)胞癌。NAFLD還與糖尿病、心血管疾病以及多種肝外惡性腫瘤的高發(fā)相關(guān)。NAFLD不但嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和預(yù)期壽命，還給其個(gè)人和家庭及醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)造成巨大疾病負(fù)擔(dān)。然而，2018年美國、中國以及亞太地區(qū)的新版指南對NAFLD的命名和排他性診斷標(biāo)準(zhǔn)未作出實(shí)質(zhì)性修改。鑒于NAFLD/NASH的明確診斷需要排除過量飲酒以及其他一切可能的原因，診斷該病時(shí)需詳細(xì)篩查并排除眾多其他肝病，不但浪費(fèi)時(shí)間和醫(yī)療資源，還會(huì)讓醫(yī)生和患者抓不住重點(diǎn)，大量肥胖和代謝紊亂相關(guān)脂肪肝患者因?yàn)椴⒋嫫渌尾《宦┰\和延誤有效治療。這種先天缺陷的疾病定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重影響到臨床研究和新藥研發(fā)。

NAFLD的臨床表現(xiàn)和自然史反映了疾病驅(qū)動(dòng)因素與腸道、肝臟、脂肪組織、骨骼肌、胰島與大腦等系統(tǒng)之間復(fù)雜的相互作用。不同臨床病理類型NAFLD患者的發(fā)病機(jī)制和共存疾病存在異質(zhì)性，這是當(dāng)前NAFLD無創(chuàng)診斷的準(zhǔn)確性和藥物研發(fā)的有效性難以提高的重要障礙。目前報(bào)道的NASH臨床試驗(yàn)陽性藥物的應(yīng)答率大多為20%~40%，僅比安慰劑高10%~20%。只有基于NAFLD患者的個(gè)體差異和遺傳背景，精確靶向這些疾病不同驅(qū)動(dòng)因素的藥物才能達(dá)到理想的療效。然而，目前大多數(shù)新藥臨床試驗(yàn)的受試者招募都是基于NAFLD的肝臟組織學(xué)分級和分期，而不同致病原因的NAFLD患者可以呈現(xiàn)相同的肝臟組織學(xué)表型。缺乏對研究對象主要致病原因的剖析和考慮的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可能是當(dāng)前陽性藥物臨床療效難以提高的重要原因。

2、非酒精性脂肪性肝病的新命名和新定義

為了更好地理解NAFLD的疾病本質(zhì)及推動(dòng)臨床研究和新藥研發(fā)，2018年歐洲肝病患者協(xié)會(huì)與歐盟委員會(huì)明確提出需要修改NAFLD的疾病命名。2019年澳大利亞悉尼大學(xué)Jacob George教授和美國弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)Arun Sanyal教授組織全球15個(gè)國家31名專家發(fā)表了NAFLD更名的國際專家共識，正式文件于2020年2月在線發(fā)表在Gastroenterology雜志。國際專家組一致同意對NAFLD和NASH進(jìn)行更名，并認(rèn)為NAFLD可以與其他肝病合并存在，72.4%的專家建議將NAFLD和NASH分別更名為代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）和代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）。這個(gè)專家共識討論了變更NAFLD命名的依據(jù)、論證了該病的高度異質(zhì)性，以及新藥研發(fā)和無創(chuàng)診斷的研究對策。

其后，Jacob George教授又與法國和英國專家（美國專家棄權(quán)）牽頭全球22個(gè)國家30名專家就MAFLD新的定義發(fā)表國際專家共識，該共識現(xiàn)已在Journal of Hepatology雜志上發(fā)表。新的專家共識強(qiáng)調(diào)MAFLD的工作定義采用肯定性而非排他性診斷方法，肝活檢組織學(xué)或影像學(xué)甚至血液生物標(biāo)志物檢查提示脂肪肝，同時(shí)合并超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙等任一條件時(shí)就可以診斷為MAFLD。規(guī)定滿足“腹型肥胖、高血壓、三酰甘油增高、高密度脂蛋白下降、血糖增高但無糖尿病、胰島素抵抗指數(shù)增高、超敏C反應(yīng)蛋白增高”等2項(xiàng)者為代謝功能障礙。新的專家共識取消了原先有無脂肪性肝炎的二分類法則，建議根據(jù)肝臟炎癥活動(dòng)度和纖維化程度進(jìn)行MAFLD的嚴(yán)重程度評估和危險(xiǎn)分層管理。專家共識還提出了MAFLD相關(guān)肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及其他原因相關(guān)脂肪肝的概念框架。為此，新的定義非常方便診斷MAFLD，而進(jìn)一步的亞組分析更能捕獲隨訪中肝組織學(xué)變化及其對病程的影響。MAFLD新定義的正式發(fā)布將有助于臨床實(shí)踐和科研，有助于國家醫(yī)藥衛(wèi)生監(jiān)管機(jī)構(gòu)以及醫(yī)藥企業(yè)改進(jìn)臨床研究方案，并有望得到國際疾病分類系統(tǒng)和疾病相關(guān)組的認(rèn)可。隨著MAFLD新定義的普及，正在或?qū)⒁M(jìn)行的NAFLD/NASH臨床試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)和治療終點(diǎn)可能會(huì)發(fā)生巨大變化。

3、非酒精性脂肪性肝病更名對臨床試驗(yàn)招募病例的影響

眾所周知，在真實(shí)世界臨床實(shí)踐中所采用的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)與臨床試驗(yàn)研究對象的納入標(biāo)準(zhǔn)不同。診斷標(biāo)準(zhǔn)通常是常規(guī)臨床診療中使用的一組反映疾病特征的癥狀、體征和輔助檢查的整合，旨在明確患病個(gè)體的疾病性質(zhì)從而指導(dǎo)制定治療和隨訪方案；而納入標(biāo)準(zhǔn)則是為了解決某一特定臨床問題而規(guī)定了某類主要屬性的研究對象。診斷標(biāo)準(zhǔn)與納入標(biāo)準(zhǔn)之間的差異取決于多種因素，包括研究設(shè)計(jì)或陽性藥物作用機(jī)制的特性，但不一定取決于患者的臨床病理特征。臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)需要根據(jù)新藥的作用機(jī)制確定合適的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)一步根據(jù)研究對象的主要屬性進(jìn)行分層分析，從而提高陽性藥物治療效果。

MAFLD是一組疾病譜廣泛和異質(zhì)性很大的疾病，即使相同的肝臟組織學(xué)改變也有不同臨床表型和轉(zhuǎn)歸。沒有將疾病異質(zhì)性考慮在內(nèi)的傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可能不是研究MAFLD這種復(fù)雜疾病的最佳選擇。未來的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)先了解MAFLD 患者的臨床特征（性別、激素狀況、遺傳易感性、代謝和微生物群特征以及并存疾病等）與治療終點(diǎn)之間的關(guān)系，然后面向具有特定特征的患者設(shè)計(jì)個(gè)性化的臨床試驗(yàn)方案，這樣可能更容易開發(fā)安全有效的新藥。我們應(yīng)當(dāng)考慮NAFLD因種族、地理區(qū)域以及生活方式不同帶來的異質(zhì)性，重要的臨床試驗(yàn)應(yīng)進(jìn)行區(qū)域分層或在不同地理區(qū)域進(jìn)行單獨(dú)試驗(yàn)。為克服MAFLD異質(zhì)性和獲得最佳臨床療效，可能需要?jiǎng)?chuàng)新的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和個(gè)性化的藥物聯(lián)合治療。當(dāng)前NASH臨床試驗(yàn)受試者招募特別具有挑戰(zhàn)性，制藥公司常因研究對象招募困難而不得不推遲或縮減正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。然而，臨床研究的理念和試驗(yàn)設(shè)計(jì)的創(chuàng)新策略可以在不增加研究中心的情況下加快招募速度。近年來，國際上推薦一種總體協(xié)議，即在總體試驗(yàn)結(jié)構(gòu)相同的情況下，通過研究不同的藥物（1種或2種以上治療方法，可能包括有直接競爭關(guān)系的藥物）來解決多個(gè)問題（多于1種患者類型或疾病）。適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)也是一種不錯(cuò)的治療選擇。

新的命名根據(jù)肯定性診斷標(biāo)準(zhǔn)來定義MAFLD，排除了一些與代謝功能障礙無關(guān)的NAFLD患者，將使臨床研究對象的同質(zhì)性提高，從而更有可能取得陽性研究結(jié)果。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高達(dá)1/3的NAFLD患者有不同程度的飲酒史或合并嗜肝病毒慢性感染，而酒精性肝病與NAFLD的臨床表現(xiàn)和病理特征相似，兩者還常合并存在。為此，MAFLD新藥研發(fā)在方案設(shè)計(jì)時(shí)必須考慮這些多種肝損傷因素并存的情況，從而避免臨床研究成果不能有效用于真實(shí)的臨床實(shí)踐?？共《舅幬镏委熉圆《拘愿窝着R床試驗(yàn)的成功經(jīng)驗(yàn)值得借鑒，MAFLD新藥研發(fā)可以根據(jù)研究目的決定是否將有飲酒史或已有病毒學(xué)應(yīng)答的慢性病毒性肝炎患者作為研究對象。例如，在測試藥物作用機(jī)制的試驗(yàn)中可能需要更嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)，而針對肝臟炎癥損傷和纖維化的新藥研發(fā)則有可能無需排除這些復(fù)合病因脂肪肝患者。

4、非酒精性脂肪性肝病更名對臨床試驗(yàn)研究終點(diǎn)的影響

當(dāng)前NAFLD臨床研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)是NASH的診斷和新藥研發(fā)。然而，至今肝活檢組織學(xué)檢查仍是臨床確診NASH的唯一方法，而與NAFLD患者肝病并發(fā)癥和死亡密切相關(guān)的唯一組織學(xué)指標(biāo)是肝纖維化而不是脂肪性肝炎。為此，新的命名不再強(qiáng)調(diào)區(qū)分MAFLD患者有無脂肪性肝炎，將來無創(chuàng)診斷MAFLD的重點(diǎn)需要聚焦肝纖維化、肝臟炎癥損傷以及肝脂肪變程度的定量或半定量評估。一旦非侵入性檢測手段可以準(zhǔn)確評估肝病炎癥活動(dòng)度和肝纖維化程度，MAFLD的診斷就可以不再依靠肝活檢組織學(xué)檢查。有前景的新藥研發(fā)無需將“NASH的改善而不加劇肝纖維化”作為治療終點(diǎn)，因?yàn)楦闻K炎癥損傷程度的顯著減輕可能比NAFLD活動(dòng)性積分的下降和NASH的緩解更能反映肝纖維化的逆轉(zhuǎn)，而不能顯著改善肝纖維化的新藥將來可能難以被批準(zhǔn)用于MAFLD的常規(guī)治療。

至今國內(nèi)外都缺乏治療NAFLD的有效藥物，大多數(shù)治療藥物的Ⅱb期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果并未達(dá)到或僅勉強(qiáng)達(dá)到要求的肝臟組織學(xué)終點(diǎn)，主要原因包括當(dāng)前對 NAFLD異質(zhì)性缺乏理性認(rèn)識以及所研發(fā)新藥的治療靶點(diǎn)仍不夠精確。然而，即使應(yīng)用針對肝臟損傷的不同靶點(diǎn)的藥物聯(lián)合治療也未必能夠提高藥物治療效果。鑒于 MAFLD是與肥胖、糖尿病、代謝功能障礙相關(guān)的慢性進(jìn)行性肝損害，如果不能夠同時(shí)改變生活方式和控制代謝紊亂，針對肝臟炎癥損傷和纖維化的陽性藥物治療的效果很難突破50%的有效率。鑒于維生素E不能改善胰島素抵抗甚至還增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)、吡格列酮顯著增加體質(zhì)量、奧貝膽酸加劇血脂紊亂，這些藥物不太可能成為治療MAFLD的主流藥物。從源頭上干預(yù)MAFLD的效果絕對會(huì)事半功倍，并可以兼顧防治糖尿病和心血管疾病。理想的治療MAFLD的藥物除了能夠逆轉(zhuǎn)肝纖維化外，還要有代謝和心血管獲益。鑒于MAFLD與其他慢性疾病經(jīng)常合并存在，MAFLD的新藥研發(fā)必須考慮與其他并存疾病用藥的相互作用及其心臟和腎臟安全性等重要問題。減肥藥、改善胰島素抵抗和防治糖尿病但不增加體質(zhì)量的藥物、減少肝臟脂質(zhì)沉積但不增加血脂紊亂的藥物可能是有前景的治療藥物。就像治療慢性病毒性肝炎主要用抗病毒藥物抑制病毒復(fù)制或根除病毒那樣，將來一旦成功研發(fā)安全有效的減肥藥或減少肝臟脂肪沉積的藥物，現(xiàn)有的以及即將批準(zhǔn)的治療NASH 和肝纖維化的藥物就可能是多余的。為此，新藥研發(fā)有風(fēng)險(xiǎn)，貴在神速、貴在治本、貴在多器官獲益。

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