|
編者按 2020年6月3日，歐洲風濕病年會（EULAR）正式拉開帷幕。由于COVID-19疫情影響，本次會議在線上舉辦。為第一時間掌握風濕免疫學領(lǐng)域最新、最熱的國際前沿動態(tài)，“醫(yī)學界風濕與腎病頻道”特邀北京大學人民醫(yī)院風濕免疫科主治醫(yī)師張霞為大家?guī)砭实臅h報道！干燥綜合征病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，淋巴瘤發(fā)生風險高，免疫調(diào)節(jié)異常與臨床癥狀之間的對應(yīng)關(guān)系是不明確的，例如乏力、疼痛這類臨床表現(xiàn)的靶組織是不清楚的。由于SS疾病的多樣性，臨床上病情監(jiān)測及臨床試驗中定義可靠的試驗終點面臨挑戰(zhàn)。為了尋求基于臨床癥狀的分層方法及探索與疾病病理、治療反應(yīng)的關(guān)系，來自英國Newcastle大學的Wan Fai Ng教授薈萃分析干燥5個常見的臨床癥狀（疼痛、乏力、干燥癥、焦慮、抑郁），利用英國SS注冊數(shù)據(jù)庫（UKPSSR）進行回歸分析，定義出4個組：少癥狀組（low symptom burden，LSB）、多癥狀組（high symptom burden，HSB）, 主要伴發(fā)乏力的干燥癥（dryness dominant with fatigue，DDF）, 主要伴發(fā)乏力的疼痛組（pain dominant with fatigue，PDF）。外周血抗SSA、抗SSB抗體、IgG、β2微球蛋白、CXCL13濃度及轉(zhuǎn)錄組學模型在各組之間有統(tǒng)計學差異，采用挪威及法國的SS注冊數(shù)據(jù)庫進行驗證呈現(xiàn)同樣地結(jié)果。基于此分層結(jié)果，兩項臨床試驗再分析發(fā)現(xiàn)，在HSB組羥氯喹治療較對照組有統(tǒng)計學差異，而在DDF組美羅華治療較安慰組有統(tǒng)計學差異。因此，患者分層為臨床病情監(jiān)測、治療決策及臨床試驗設(shè)計提供更可靠的評估指標。來自法國巴黎大學的Xavier Mariette教授對干燥綜合征的治療新進展作了詳細講解，基于SS的發(fā)病機制研究，治療相關(guān)臨床研究進展如下：（1）研究發(fā)現(xiàn)，SS患者血清IL-17及干擾素升高，兩者協(xié)同促進腺體上皮細胞與T細胞相互作用，抗IL-17R單抗（OSE-127）可降低SS患者干擾素基因表達，從而抑制T細胞和上皮細胞的相互作用。（2）來氟米特聯(lián)合羥氯喹治療SS的前瞻性臨床研究，結(jié)果顯示治療8周時ESSDAI及ESSPRI較基線明顯降低，IgG水平下降，提示可能同時抑制B細胞的活化。（3）關(guān)于作用于T細胞的阿巴西普治療SS，最新的兩項臨床研究發(fā)現(xiàn)169天時阿巴西普治療組與安慰劑對照組無統(tǒng)計學差異，療效欠佳。（1）抗CD40單抗（CFZ533）治療SS的隨機IIa期臨床研究，納入44例患者，CFZ533組29例(其中3mg/kg皮下8例或10mg/kg靜點21例)，安慰劑對照組15例，結(jié)果顯示12周時與對照組相比CFZ533（10mg/kg）組ESSDAI下降5.64，3mg/kg組療效不明顯，安全性方面除1例房顫外無其它不良反應(yīng)。（2）前期研究發(fā)現(xiàn)美羅華治療后血清BAFF水平升高，會增加自身反應(yīng)性的B細胞活化，因此，美羅華治療后通過抗BAFF治療抑制自身反應(yīng)性B細胞活化可能獲益。Kevin Chevalier等應(yīng)用抗BAFF單抗治療3例對常規(guī)用藥及美羅華治療反應(yīng)欠佳的難治性SS患者，結(jié)果顯示治療3個月患者ESSDAI較基線明顯下降，激素逐漸減量，患者病情改善。(3)目前兼具B細胞清除和BAFF抑制功能的抗BAFF受體單抗正在臨床試驗階段。會上來自德國柏林的Thomas D?rner教授報詳細介紹了抗BAFF受體單抗ianalumab（VAY736）治療干燥綜合征為期52周的2b期隨機雙盲安慰劑臨床研究，主要明確用藥劑量、臨床療效及安全性。納入190例ESSDAI≥6及ESSPRI≥5的干燥患者，1:1:1:1隨機分為四組，分別給予皮下注射VAY736 5mg，50mg，300mg及安慰劑，以24周時ESSDAI較基線改變?yōu)橹饕芯拷K點。研究發(fā)現(xiàn)，24周時，300mg劑量組ESSDAI反應(yīng)率（89.4%）較安慰劑對照組（61.2%）高28.1%，但5mg及50mg劑量組與對照組相比無統(tǒng)計學差異，各組無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。如抗CD38單抗（Daratumumab）、抗BCMA單抗等，但目前這些新藥主要在多發(fā)性骨髓瘤中研究應(yīng)用，在自身免疫領(lǐng)域未來有待進一步研究。目前作用于不同靶點的多種治療干燥的新藥物正在臨床試驗研究中（見圖），其它如PI3激酶抑制劑、JAK抑制劑等。
綜上，由于SS疾病的復(fù)雜性和多樣性，目前臨床上尋求能評估臨床試驗療效的可靠指標面臨挑戰(zhàn)，不同表型或者分層的SS患者對治療藥物反應(yīng)不同，目前一項基于患者分層管理以探索新的臨床研究終點指標的國際多中心試驗（NECESSITY）正在進行中，未來有待進一步研究。本文作者：張霞 北京大學人民醫(yī)院風濕免疫科 |
