新型乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物近幾年發(fā)展迅速，應(yīng)用越來(lái)越廣泛，今天為大家?guī)?lái) CDK4/6 抑制劑的詳解。

? 何為 CDK4/6 抑制劑？

正常的個(gè)體體內(nèi)都存在一個(gè)調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖或死亡的精密程序，我們稱為細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制。

從本質(zhì)上而言，惡性腫瘤是一個(gè)細(xì)胞周期相關(guān)性疾病，細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制的破壞導(dǎo)致細(xì)胞失控性生長(zhǎng)是腫瘤發(fā)生發(fā)展的共同特征。

哺乳動(dòng)物的細(xì)胞周期中，從 G1 期到 S 期的調(diào)控點(diǎn)——R 點(diǎn)是對(duì)細(xì)胞增殖調(diào)控的關(guān)鍵點(diǎn)，只有突破 R 點(diǎn)才能觸發(fā) S 期 DNA 復(fù)制，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞增殖。因此能夠有效阻斷 G1 期向 S 期進(jìn)展的藥物成為抗腫瘤藥物研發(fā)熱點(diǎn)方向之一。

細(xì)胞周期發(fā)展進(jìn)程主要由周期素（cyclin）和細(xì)胞素依賴性刺激酶（CDK）復(fù)合物驅(qū)動(dòng)（均為正向驅(qū)動(dòng)），CDK 是調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的核心，主導(dǎo)周期的啟動(dòng)、進(jìn)行和結(jié)果。

研究發(fā)現(xiàn)，多種腫瘤發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中，cyclin/CDK 過(guò)度表達(dá)或其內(nèi)源性抑制因子（如 p16 等）表達(dá)下降均可導(dǎo)致 CDK 活性失活，出現(xiàn)失控增長(zhǎng)。因 CDK 在細(xì)胞周期過(guò)程中關(guān)鍵作用，CDK 抑制劑成為細(xì)胞周期調(diào)控藥物的關(guān)鍵。

CDK 共有 13 個(gè)成員，都屬絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，在所有細(xì)胞的增殖和死亡中都起到關(guān)鍵作用，因此廣譜的 CDK 抑制劑毒性很大，對(duì)患者治療窗口很窄。

所以選擇地抑制部分 CDK 就變得格外重要。通過(guò)藥物化學(xué)家精心挑選，發(fā)現(xiàn)了能抑制 CDK4 和 CDK6 兩個(gè)亞型的藥物，我們稱為 CDK4/6 抑制劑。

? CDK4/6 抑制劑具體分子生物學(xué)作用機(jī)制是什么？

CDK4/6 抑制劑不同于既往作用于信號(hào)傳導(dǎo)上游分子的靶向抗腫瘤藥物，其能夠從源頭位置調(diào)控細(xì)胞周期，將增殖阻滯于 G1 期。

在細(xì)胞増殖過(guò)程中，細(xì)胞周期素 D（Cyclin D）與 CDK4/6 形成的復(fù)合物能夠磷酸化視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（Rb）。腫瘤抑制蛋白 Rb 一旦發(fā)生磷酸化可釋放其在未被磷酸化的狀態(tài)下緊密結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子 E2F，E2F 激活進(jìn)一步推動(dòng)動(dòng)細(xì)胞周期通過(guò) R 點(diǎn)并從 G1 期進(jìn)展到 S 期，進(jìn)入細(xì)胞增殖周期。

抑制 CDK4/6 使之無(wú)法形成 Cyclin D-CK4/6 復(fù)合物，就能夠阻滯細(xì)胞周期自 G1 期向 S 期的進(jìn)程，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖的目的。

? 為什么 CDK4/6 抑制劑是乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物？

CDK4/6 是包括雌激素受體（ER）在內(nèi)的多條信號(hào)途徑的共同下游靶點(diǎn)。在 ER 陽(yáng)性乳腺癌中，雌激素信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致了 ER-Cyclin D1-CDK4/6 途徑的活性增加，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞自 G1 期向 S 期進(jìn)程進(jìn)而引起細(xì)胞增殖，最終引起細(xì)胞增殖失控。

因此，抑制 CDK4/6 可以實(shí)現(xiàn)從信號(hào)通路的下游抑制細(xì)胞增殖。CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療可以達(dá)到雙重抑制的效果，在臨床前研究中也證實(shí)了 CDK4/6 抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療具有顯著的協(xié)同作用，因而我們將 CDK4/6 抑制劑看做乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物。

? CDK4/6 抑制劑相關(guān)藥物有哪些？相關(guān)研究報(bào)道如果？指南推薦如何？

目前已上市的 CDK4/6 抑制劑藥物有 3 種分別為：Palbociclib（哌柏西利，輝瑞，國(guó)內(nèi)已上市）、Ribociclib（諾華，F(xiàn)DA 上市，國(guó)內(nèi)未上市）、Abemaciclib（禮來(lái)，F(xiàn)DA 上市，國(guó)內(nèi)未上市）。哌柏西利是最早上市也是應(yīng)用最廣的 CDK4/6 抑制劑，其在臨床上開(kāi)展名為 PALOMA 的臨床試驗(yàn)，如今已經(jīng)報(bào)道的臨床試驗(yàn)已經(jīng)報(bào)道的有 3 項(xiàng)，相關(guān)研究結(jié)果主要如下：

根據(jù)以上臨床試驗(yàn)結(jié)果，CSCO 乳腺癌診療指南（2020 版）推薦意見(jiàn)如下：

TAM，他莫昔芬；AI，芳香化酶抑制劑；NSAI，非甾體類 AI；SAI，甾體類 AI；HDAC，組蛋白去乙?；浮?/p>

? 哌柏西利用法用量和不良反應(yīng)

哌柏西利推薦的劑量為 125 mg/天，連用 21 天后停 7 天，聯(lián)用的 AI 需每天服用。

哌柏西利最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少，3/4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少可達(dá)到 54%，這與藥物作用機(jī)制密切相關(guān)，對(duì)細(xì)胞周期阻斷同時(shí)對(duì)增殖活躍的中性粒細(xì)胞也有顯著的影響。但中性粒細(xì)胞減少多為自限性。

如果出現(xiàn) 3 級(jí)中性粒細(xì)胞減少且恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)（＞1 周），或在停藥后繼續(xù)治療的第 1 天復(fù)發(fā)，需考慮降低劑量，第一次降低劑量為：100 mg/天，第二次降低劑量 75 mg/天，如需進(jìn)一步降低則終止使用該藥。