【原】最新研究表明，延緩細(xì)胞生長(zhǎng)的“抗衰老”蛋白質(zhì)是長(zhǎng)壽的關(guān)鍵

PaperRSS 2020-05-21

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沒(méi)有 Gaf1，細(xì)胞的壽命更短

人類(lèi)的壽命比以往任何時(shí)候都長(zhǎng)。但是，隨著預(yù)期壽命的增加，與年齡有關(guān)的疾病，如癌癥和老年癡呆癥的發(fā)病率也在增加。

但是，了解衰老的生物學(xué)機(jī)制，以及了解這些過(guò)程中涉及的基因和蛋白質(zhì)，將有助于我們延長(zhǎng)“健康壽命”——人們可以生活在健康和富有成效的狀態(tài)，而不會(huì)患上與年齡有關(guān)的疾病。

在最近的一項(xiàng)研究中，我們的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種新的抗衰老蛋白，叫做 Gaf1。我們發(fā)現(xiàn) Gaf1控制蛋白質(zhì)代謝，這個(gè)過(guò)程與衰老和疾病有關(guān)。我們還發(fā)現(xiàn)，如果沒(méi)有 Gaf1，細(xì)胞的壽命會(huì)更短。

老化和飲食

衰老是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，既取決于基因，也取決于環(huán)境因素，如飲食。眾所周知，限制卡路里的飲食可以延長(zhǎng)壽命。這對(duì)包括酵母菌、老鼠和猴子在內(nèi)的各種生物體都適用。短期研究表明，它還能改善人類(lèi)的健康。

然而，科學(xué)家們現(xiàn)在意識(shí)到，實(shí)際上與長(zhǎng)壽有關(guān)的可能是特定營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的數(shù)量，比如氨基酸(蛋白質(zhì)的組成成分) ，而不是卡路里的攝入量。

細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞內(nèi)的特定分子感知環(huán)境中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。其中一個(gè)分子是雷帕霉素靶蛋白酶，也被稱為 TOR。 TOR感知氨基酸在體內(nèi)的數(shù)量和細(xì)胞可用的數(shù)量。

當(dāng)我們的細(xì)胞含有大量的氨基酸時(shí)，TOR 酶會(huì)調(diào)整我們的新陳代謝，指導(dǎo)細(xì)胞通過(guò)制造大量的蛋白質(zhì)來(lái)生長(zhǎng)。這個(gè)過(guò)程被稱為蛋白質(zhì)翻譯。

但如果氨基酸受到限制，TOR 會(huì)指示身體保持警惕——科學(xué)家將這種狀態(tài)稱為“溫和的應(yīng)激反應(yīng)”。我們現(xiàn)在知道，這種“應(yīng)激反應(yīng)”對(duì)細(xì)胞和整個(gè)機(jī)體是有益的，而增加蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)化和更替是有害的。這是因?yàn)殚L(zhǎng)壽與機(jī)體有效應(yīng)對(duì)內(nèi)部和外部壓力的能力密切相關(guān)。處于“警戒狀態(tài)”的細(xì)胞能更好地應(yīng)對(duì)。一個(gè)細(xì)胞投資于蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)化，從而生長(zhǎng)，降低其防御能力，不能有效地應(yīng)對(duì)壓力。

裸鼴鼠的蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)率低于壽命較短的老鼠

例如，在最近的一項(xiàng)研究中，科學(xué)家分析了壽命在4到200歲的不同動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的周轉(zhuǎn)。他們發(fā)現(xiàn)，與短壽的動(dòng)物相比，壽命較長(zhǎng)的動(dòng)物的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)率和能量需求較低。

我們的 DNA 攜帶著我們的基因信息。基因是 DNA 片段，其中許多基因負(fù)責(zé)制造蛋白質(zhì)。為了制造一種蛋白質(zhì)，細(xì)胞需要通過(guò)一個(gè)被稱為轉(zhuǎn)錄的過(guò)程來(lái)產(chǎn)生相應(yīng)基因的一個(gè)拷貝(稱為 mRNA)。信使核糖核酸按照氨基酸連接在一起形成蛋白質(zhì)的順序來(lái)指導(dǎo)細(xì)胞的核糖體。

除了需要信使核糖核酸和核糖體，細(xì)胞還需要以 ATP、氨基酸和 tRNAs (將氨基酸運(yùn)送到核糖體的小分子)形式的能量來(lái)進(jìn)行蛋白質(zhì)翻譯。翻譯一個(gè)細(xì)胞需要大量的能量，每個(gè)細(xì)胞可能需要成千上萬(wàn)的核糖體來(lái)翻譯它的蛋白質(zhì)。

細(xì)胞含有的食物越多，TOR 酶就越活躍，因此指示細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂，這需要蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化和能量消耗。相反，當(dāng) TOR 處于非活性狀態(tài)(就像飲食限制期間發(fā)生的情況) ，它會(huì)通過(guò)阻止現(xiàn)有核糖體的運(yùn)作而停止翻譯。它也會(huì)阻止新的核糖體的產(chǎn)生。

Gaf1與衰老

我們最近發(fā)現(xiàn)了 Gaf1蛋白的新功能。 Gaf1是一種轉(zhuǎn)錄因子，這意味著它是一種能夠結(jié)合在細(xì)胞 DNA 上并激活或抑制特定基因的蛋白質(zhì)。當(dāng) TOR 處于活性狀態(tài)時(shí)，Gaf1存在于細(xì)胞質(zhì)中，并不與 DNA 結(jié)合。然而，當(dāng) TOR 通過(guò)飲食或藥物失活時(shí)，Gaf1可以到達(dá)細(xì)胞核并與 DNA 結(jié)合。

我們的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)它與 DNA 結(jié)合時(shí)，Gaf1會(huì)停止所有負(fù)責(zé)產(chǎn)生 tRNAs 的基因。它還能阻止其他翻譯所需的基因，比如負(fù)責(zé)制造核糖體的基因。它通過(guò)控制一個(gè)基因網(wǎng)絡(luò)來(lái)完成這一任務(wù)，而這個(gè)網(wǎng)絡(luò)負(fù)責(zé)提供制造蛋白質(zhì)所需的所有基礎(chǔ)材料。這意味著 Gaf1通過(guò)阻止細(xì)胞制造這一過(guò)程所需的組件來(lái)確保細(xì)胞停止將能量轉(zhuǎn)化。然而，這只是暫時(shí)的，一旦有了氨基酸就可以逆轉(zhuǎn)。

我們還發(fā)現(xiàn)缺乏 Gaf1的細(xì)胞存活時(shí)間很短。 如前所述，TOR 向細(xì)胞發(fā)出生長(zhǎng)信號(hào)，這有助于細(xì)胞衰老。但是當(dāng) TOR 通過(guò)飲食限制或藥物被抑制時(shí)，生長(zhǎng)停止并延長(zhǎng)壽命。沒(méi)有 Gaf1，生長(zhǎng)不會(huì)停止，觀察到的壽命延長(zhǎng)也不會(huì)完全發(fā)生。換句話說(shuō)，我們發(fā)現(xiàn)了一種分子，它介導(dǎo)了限制飲食的一些有益作用。

雖然我們的研究特別關(guān)注酵母，但是類(lèi)似 Gaf1的蛋白質(zhì)存在于許多動(dòng)物體內(nèi)，包括人類(lèi)，并且已經(jīng)被證明可以控制我們的發(fā)育和干細(xì)胞，這兩者在我們是否患上疾病，如癌癥方面都很重要。這些蛋白質(zhì)在人體內(nèi)可能和酵母菌中的 Gaf1具有相同的功能。

TOR功能、細(xì)胞生長(zhǎng)和蛋白質(zhì)合成對(duì)我們的生理和健康都很重要，但也可能導(dǎo)致某些疾病的發(fā)展，如癌癥或阿爾茨海默氏癥。我們的研究已經(jīng)顯示了飲食限制是如何被控制到細(xì)胞的基因。了解了這一點(diǎn)，我們就可以研究特定的藥物或飲食如何調(diào)整這些因素的功能，使之對(duì)我們有益ーー這甚至可能增加我們的健康壽命。