第三節(jié)　藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝

　　大綱要求
　　一、藥物結(jié)構(gòu)與第I相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律 ★ ★ ★ ★
　　1.含芳環(huán)、烯烴、炔烴類、飽和烴類藥物第I相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律
　　2.含鹵素的藥物第I相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律
　　3.含氮原子（胺類、含硝基）藥物第I相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律
　　4.含氧原子（醚類、醇類和羧酸類、酮類）藥物第I相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律
　　5.含硫原子的硫醚S-脫烷基、硫醚S-氧化反應(yīng)、硫羰基化合物的氧化脫硫代謝、亞砜類藥物代謝的規(guī)律
　　6.酯和酰胺類藥物第I相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律
　　二、藥物結(jié)構(gòu)與第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律
　　1.與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)★ ★ ★ ★
　　2.與硫酸的結(jié)合反應(yīng)★ ★ ★ ★
　　3.與氨基酸的結(jié)合反應(yīng)★ ★ ★ ★
　　4.與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)★ ★ ★
　　5.乙酰化結(jié)合反應(yīng)★ ★ ★
　　6.甲基化結(jié)合反應(yīng)★ ★ ★

第I相生物轉(zhuǎn)化（藥物的官能團(tuán)化反應(yīng)）：藥物在體內(nèi)的酶的作用下進(jìn)行的氧化、還原、水解、羥基化等反應(yīng)。在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團(tuán)，如羥基、羧基、巰基、氨基等。
　　第Ⅱ相生物結(jié)合（結(jié)合反應(yīng)）：是將第I相中藥物產(chǎn)生的極性基團(tuán)與體內(nèi)的內(nèi)源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結(jié)合物。

　　一、藥物結(jié)構(gòu)與第I相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律
　　（一）含芳環(huán)的藥物（氧化反應(yīng)、芳環(huán)的羥基化）
　　肝臟CYP450酶系催化

　　1.芳環(huán)上含供電子基團(tuán)
　　氧化生成酚的位置在對(duì)位或鄰位
　　2.芳環(huán)上含吸電子基團(tuán)
　　氧化生成酚的位置在間位
　　3.含有兩個(gè)芳環(huán)時(shí)，一般情況下只有一個(gè)芳環(huán)發(fā)生氧化
　　如：苯妥英氧化成羥基苯妥英；保泰松轉(zhuǎn)化為羥布宗。

　　4.含強(qiáng)吸電子基團(tuán)芳環(huán)則不發(fā)生芳環(huán)的氧化
　　如：可樂定和丙磺舒

　　5.立體結(jié)構(gòu)對(duì)氧化的影響
　?。?）如有空間位阻，通常氧化發(fā)生在空間位阻較小的位置。
　　（2）立體異構(gòu)氧化的產(chǎn)物有可能會(huì)不同
　　如：華法林，（-）-S-華法林的主要代謝產(chǎn)物是芳環(huán)7-羥基化物，而華法林的（+）-R-異構(gòu)體的代謝產(chǎn)物為側(cè)鏈酮基的還原化合物。

　?。ǘ┫N和炔烴（氧化反應(yīng)）
　　1.烯烴
　　烯烴化合物比芳香烴的π鍵活性大，因此烯烴化合物也會(huì)被代謝生成環(huán)氧化合物。

　　烯烴類藥物經(jīng)代謝生成環(huán)氧化合物后，可以被轉(zhuǎn)化為二羥基化合物，或者是和體內(nèi)生物大分子如蛋白質(zhì)、核酸等進(jìn)行烷基化反應(yīng)，而產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致組織壞死和致癌作用。例如黃曲霉素B1（aflatoxin B1）經(jīng)代謝后生成環(huán)氧化合物，該環(huán)氧化合物會(huì)進(jìn)一步與DNA作用生成共價(jià)鍵化合物，是該化合物致癌的分子機(jī)制。
　　

　　2.炔烴
　?。?）炔鍵的碳原子是端基碳原子，則形成烯酮中間體，該烯酮可能被水解生成羧酸，也可能和蛋白質(zhì)進(jìn)行親核性烷基化反應(yīng)

　　
　?。?）炔鍵的碳原子是非端基碳原子，則炔烴化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子發(fā)生N-烷基化反應(yīng)，這種反應(yīng)使酶不可逆的去活化。如甾體化合物炔雌醇則會(huì)發(fā)生這類酶去活化作用。

　?。ㄈ┖柡吞荚拥乃幬?br>　　1.長碳鏈的烷烴（氧化）
　　（1）ω-和ω-1氧化
　　

　?。?）在支鏈上發(fā)生氧化
　　

　　2.和sp²碳原子相鄰時(shí)
　　如羰基的α-碳原子、芳環(huán)的芐位碳原子及雙鍵的α-碳原子，由于受到sp²碳原子的作用，使其活化反應(yīng)性增強(qiáng)，在CYP450酶系的催化下，易發(fā)生氧化生成羥基化合物。處于羰基α-位的碳原子易被氧化。如地西泮。

　　3.當(dāng)碳處于芳環(huán)和芳雜環(huán)的芐位，以及烯丙位的碳原子易被氧化生成芐醇或烯丙醇。對(duì)于伯醇會(huì)進(jìn)一步脫氫氧化生成羧酸，仲醇會(huì)進(jìn)一步氧化生成酮。例如，降血糖藥甲苯磺丁脲。

（四）含鹵素的藥物
　　1.和谷胱甘肽形成硫醚氨酸結(jié)合物代謝排出體外
　　2.還原脫鹵素反應(yīng)
　　3.氧化脫鹵素反應(yīng)（常見）如：氯霉素
　　

　　氯霉素

（五）胺類藥物
（1）N-脫烷基化和脫氨反應(yīng)
（2）N-氧化反應(yīng)
　　

　　如：β受體拮抗劑普萘洛爾
　　

　　N-脫烷基化的基團(tuán)通常是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、烯丙基和芐基，以及其他α-氫原子基團(tuán)。
　　

（六）含氧的藥物
　　1.醚類藥物
　　氧化O-脫烷基化反應(yīng)，生成醇或酚，以及羰基化合物。
　　如：可待因
　　在體內(nèi)約有10%的藥物經(jīng)O-脫甲基后生成嗎啡，長期和大量服用可待因也會(huì)產(chǎn)生成癮性的不良后果。
　　2.醇類和羧酸類
　?。?）伯醇
　　在體內(nèi)很容易被氧化生成醛，但醛不穩(wěn)定，在體內(nèi)醛脫氫酶等酶的催化下進(jìn)一步氧化生成羧酸。
　?。?）仲醇
　　一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不經(jīng)氧化而和叔醇一樣經(jīng)結(jié)合反應(yīng)后直接排出體外。

　　3.酮類藥物
　　酮類藥物在酶的催化下經(jīng)代謝生成相應(yīng)的仲醇。
　　由于藥物結(jié)構(gòu)中的酮絕大多數(shù)是不對(duì)稱酮，還原后得到的醇的結(jié)構(gòu)中往往會(huì)引入新的手性碳原子，而產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體，而體內(nèi)酶的催化反應(yīng)通常具有立體選擇性。如鎮(zhèn)痛藥（+）-（S）-美沙酮經(jīng)代謝后生成3S，6S-α-（-）-美沙醇。
　　

　?。ㄆ撸┖蛩幬?br>　　1.硫醚的S-脫烷基
　　芳香或脂肪族的硫醚通常在酶的作用下，經(jīng)氧化S-脫烷基生成硫醚和羰基化合物。如抗腫瘤活性的藥物6-甲基巰嘌呤經(jīng)氧化代謝，脫S-甲基得6-巰基嘌呤。
　　

　　2.硫醚的S-氧化反應(yīng)
　　氧化成亞砜，亞砜還會(huì)被進(jìn)一步氧化生成砜。如驅(qū)蟲藥阿苯達(dá)唑。

　　
　　3.含硫羰基化合物的氧化脫硫代謝
　　碳-硫雙鍵（C=S）和磷-硫雙鍵（P=S）的化合物，經(jīng)氧化代謝后生成碳-氧雙鍵（C=0）和磷-氧雙鍵（P=O）。

　　4.亞砜類藥物的代謝
　　被氧化砜，被還原成硫醚
　　如：舒林酸
　　

　?。ò耍┖趸幬?/span>（還原反應(yīng)）
　　硝基還原成氨基
　　如芳香族硝基還原成芳香胺
　　

　?。ň牛ズ王０奉愃幬?/span>（水解）
　　如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等藥物在體內(nèi)代謝生成酸、醇或胺。

　　如普魯卡因酯鍵水解較快，很快失去局部麻醉作用。
　　注意：酶水解有立體專一性，如局部麻醉藥丙胺卡因

二、藥物結(jié)構(gòu)與第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律
　　藥物結(jié)合反應(yīng)是在酶的催化下將內(nèi)源性的極性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸鹽、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第I相的藥物代謝產(chǎn)物中。通過結(jié)合使藥物去活化以及產(chǎn)生水溶性的代謝物有利于從尿和膽汁中排泄。
　　藥物結(jié)合反應(yīng)分兩步進(jìn)行：第一步內(nèi)源性的小分子物質(zhì)被活化，變成活性形式；第二步經(jīng)轉(zhuǎn)移酶的催化與藥物或藥物在第I相的代謝產(chǎn)物結(jié)合，形成代謝結(jié)合物。藥物或其代謝物中被結(jié)合的基團(tuán)通常是羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子及巰基。

（一）與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)
　　與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)是藥物代謝中最普遍的結(jié)合反應(yīng)，生成的結(jié)合產(chǎn)物含有可離解的羧基（pK_a3.2）和多個(gè)羥基，無生物活性、易溶于水和排出體外。葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)共有四種類型：O-、N-、S-和C-的葡萄糖醛苷化。

　　
　　
　　如嗎啡有3-酚羥基和6-仲醇羥基，分別和葡萄糖醛酸反應(yīng)生成3-O-葡萄糖醛苷物是弱的阿片拮抗劑，生成6-O-葡萄糖醛苷物是較強(qiáng)的阿片激動(dòng)劑。

　　
　　注意：對(duì)于新生兒由于體內(nèi)肝臟尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）轉(zhuǎn)移酶活性尚未鍵全，因此會(huì)引起代謝上的問題，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)聚集產(chǎn)生毒性，如新生兒在使用氯霉素時(shí)，由于不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成結(jié)合物而排出體外，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)聚集，引起“灰嬰綜合征”。

（二）與硫酸的結(jié)合反應(yīng)
　　在磺基轉(zhuǎn)移酶的催化下，由體內(nèi)活化型的硫酸化劑3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸（PAPS）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。形成硫酸酯的結(jié)合產(chǎn)物后水溶性增加，毒性降低，易排出體外。參與硫酸酯化結(jié)合過程的基團(tuán)主要有羥基、氨基、羥氨基。

（三）與氨基酸的結(jié)合反應(yīng)
　　與氨基酸的結(jié)合反應(yīng)是體內(nèi)許多羧酸類藥物和代謝物的主要結(jié)合反應(yīng)。參與結(jié)合反應(yīng)的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、雜環(huán)羧酸；參加反應(yīng)的氨基酸，主要是生物體內(nèi)內(nèi)源性的氨基酸或是從食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨酸的結(jié)合反應(yīng)最為常見。

（四）與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)
　　谷胱甘肽（GSH）是由谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸組成的含有硫醇基團(tuán)的三肽化合物，其中硫醇基（SH）具有較好親核作用，在體內(nèi)起到清除由于代謝產(chǎn)生的有害的親電性物質(zhì)，此外谷胱甘肽還有氧化還原性質(zhì)，對(duì)藥物及代謝物的轉(zhuǎn)變起到重要的作用。谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)大致上有親核取代反應(yīng)（S_N2）、芳香環(huán)親核取代反應(yīng)、酰化反應(yīng)、Michael加成反應(yīng)及還原反應(yīng)。

　　
　　（五）乙酰化結(jié)合反應(yīng)
　　是在?；D(zhuǎn)移酶的催化下進(jìn)行的，以乙酰輔酶A作為輔酶，進(jìn)行乙?；霓D(zhuǎn)移。
　　乙?；磻?yīng)是將體內(nèi)親水性的氨基結(jié)合形成水溶性小的酰胺。

（六）甲基化結(jié)合反應(yīng)（少見的代謝）
　　一些內(nèi)源性物質(zhì)如腎上腺素、褪黑激素等的代謝非常重要，對(duì)分解某些生物活性胺以及調(diào)節(jié)活化蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子的活性也起到非常重要的作用。
　　甲基化反應(yīng)也是降低極性和水溶性，除了季銨鹽。
　　參與甲基化反應(yīng)的基團(tuán)有：酚羥基、胺基、巰基等。
　　酚羥基的甲基化對(duì)象主要是：兒茶酚胺結(jié)構(gòu)的活性物質(zhì)：腎上腺素、去甲腎上腺素等。
　　

總結(jié)：1234結(jié)合反應(yīng)都能增加水溶性，5.6結(jié)合反應(yīng)是降低水溶性