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大規(guī)模人群隊(duì)列的基因組學(xué)和多組學(xué)大數(shù)據(jù)正在重大慢病、腫瘤和遺傳病的預(yù)防、診斷和新藥研發(fā)中發(fā)揮引領(lǐng)作用，推動(dòng)個(gè)體化精準(zhǔn)健康管理和疾病診療的變革[1]。在這個(gè)賽道上，美國和歐洲已實(shí)施多項(xiàng)以大規(guī)模隊(duì)列的基因分型、基因組測(cè)序數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的醫(yī)學(xué)研究計(jì)劃，包括著名的英國生物樣本庫（UK Biobank），腫瘤基因組圖譜（TCGA）計(jì)劃和多組學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究計(jì)劃（TOPMed）等，產(chǎn)生了一系列具有深遠(yuǎn)影響的里程碑式成果。 對(duì)于我國的未來醫(yī)學(xué)發(fā)展，能否直接應(yīng)用美國、歐洲人群研究主導(dǎo)形成的數(shù)據(jù)和結(jié)論？由于不同地域人群和種族之間的歷史淵源和遺傳背景存在著巨大差異[2]，如果把具有其他人群偏向性的知識(shí)和結(jié)論直接拿來做為中國人的疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、遺傳咨詢或診斷治療依據(jù)，是并不完善和可靠的。因此，基于大規(guī)模具有代表性和全面性的中國人群隊(duì)列研究，形成獨(dú)立自主和高質(zhì)量的中國人群特異性數(shù)據(jù)和研究體系，將是我國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要基礎(chǔ)。因此，國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（上海）基于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院牽頭開展了多項(xiàng)覆蓋全國的隊(duì)列研究，依托轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施(上海)和醫(yī)學(xué)基因組學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，實(shí)施了中國代謝解析計(jì)劃ChinaMAP (China Metabolic Analytics Project)。 2020年4月30日，ChinaMAP聯(lián)盟攜全國29家研究機(jī)構(gòu)和醫(yī)院，在中科院上海生命科學(xué)研究院主辦的Cell Research雜志發(fā)表了長文章“The ChinaMAP analytics of deep whole genome sequences in 10,588 individuals”，首次報(bào)道了ChinaMAP一期研究對(duì)覆蓋全國27個(gè)省份和直轄市，8個(gè)民族，超過1萬人的高深度（40X）全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)和表型的系統(tǒng)性分析[3]。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心的寧光院士，王衛(wèi)慶教授和畢宇芳教授是論文的共同通訊作者，曹亞南研究員、李林研究員和徐敏研究員等為共同第一作者。在該項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)隊(duì)列中代表中國不同地區(qū)和民族的10588人DNA樣本，使用華大基因-華大智造的國產(chǎn)自主高通量測(cè)序平臺(tái)進(jìn)行了40X深度全基因組測(cè)序，完成了高質(zhì)量的中國人群遺傳變異數(shù)據(jù)構(gòu)建、中國人群體結(jié)構(gòu)分析、基因組特征比較以及變異頻譜和致病性變異解析。在ChinaMAP一期數(shù)據(jù)庫中，包含1.36億個(gè)基因多態(tài)性位點(diǎn)(SNP)和1千萬個(gè)插入或缺失位點(diǎn)(INDEL)，其中一半是在國際通用的dbSNP、千人基因組、gnomAD和TOPMed數(shù)據(jù)庫中均沒有的新位點(diǎn)。ChinaMAP數(shù)據(jù)庫中所有變異的位置、注釋、頻率和數(shù)據(jù)質(zhì)量等信息，可在國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心的www.mBiobank.com網(wǎng)站搜索，為我國的醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)研究提供服務(wù)。在科技部人類遺傳資源管理?xiàng)l例的管理和批準(zhǔn)下，研究者可以與ChinaMAP研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開展合作。圖1. ChinaMAP檢索（www.mBiobank.com）
ChinaMAP一期研究覆蓋中國七大地理區(qū)域，包括了人口排名前十的漢族、壯族、回族、滿族、苗族、彝族、藏族和蒙古族，顯示了中華民族跨地理區(qū)域人群遺傳背景的多樣性和復(fù)雜性。研究團(tuán)隊(duì)首次揭示了漢族人群可顯著分成七個(gè)亞群：北方漢族（北京、天津、河南、河北、山東、遼寧、吉林、黑龍江、山西），西北漢族（甘肅、陜西），東部漢族（江蘇、浙江、上海、安徽），中部漢族（湖北），南方漢族（貴州、四川、重慶、湖南、云南、江西），東南漢族（福建）和嶺南漢族（廣東、廣西）。少數(shù)民族中，藏族、彝族、蒙古族、苗族和壯族都有著獨(dú)特的人群聚類，而滿族和北方漢族相近，回族和西北、北方漢族相近。不同地域人群的變異特征也與中國歷史上的人口遷徙和變遷相關(guān)，例如河西走廊是絲綢之路中不同民族遷徙的交通要道，歷史上包括粟特人等許多民族曾在此經(jīng)商生活。ChinaMAP研究揭示，現(xiàn)代河西走廊地區(qū)的人們具有的基因多態(tài)性位點(diǎn)數(shù)量更多更復(fù)雜。與全世界其他人群相比，中國人的遺傳特征與歐洲、非洲、南亞和拉丁美洲人群之間存在著巨大差異，與非洲人群差距最大，而與東亞人群非常相似。研究者在成分分析中發(fā)現(xiàn)，日本人群與中國北方漢族人群聚類完全重疊。 圖2. 中國不同地域和民族人群的成分聚類分析
ChinaMAP對(duì)中國人群的遺傳性疾病相關(guān)變異位點(diǎn)進(jìn)行了全面分析。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，中國人群中先天性甲狀腺功能減低癥、慢性胰腺炎、遺傳性掌跖角化癥等疾病的致病基因變異攜帶者較歐美人群顯著更多，且具有地域分布特征，這些結(jié)果對(duì)我國重點(diǎn)遺傳性疾病的篩查和防控具有參考價(jià)值。例如，中國人和日本人高發(fā)的長島型掌跖角化癥相關(guān)SERPINB7基因致病位點(diǎn)rs142859678在中國人群中的等位基因頻率超過百分之一，是歐美人群的約20倍。與甲狀腺功能減退發(fā)生相關(guān)的一些致病變異頻率在中國人群中比歐美人群高10倍以上。疾病相關(guān)變異位點(diǎn)在中國人群與歐美人群中的頻率差異，說明我國的遺傳咨詢和解讀，對(duì)重要性不確定的基因變異（VUS）的研究，以及相關(guān)臨床指南和路徑制定，需要依據(jù)中國人自己的大樣本和高質(zhì)量數(shù)據(jù)。ChinaMAP對(duì)中國人的營養(yǎng)代謝和藥物代謝相關(guān)遺傳特征也進(jìn)行了分析比較。對(duì)受到廣泛關(guān)注的酒精代謝能力，從總體上看，北方人比南方人酒量相對(duì)更好，藏族、蒙古族、彝族人民和河南人酒量居于全國前列，山東人酒量并不突出，福建人和廣東人排在最后。ChinaMAP證實(shí)，導(dǎo)致喝酒臉紅和酒精代謝能力差的乙醛脫氫酶2 基因rs671變異是東亞人特異性的，在中國人群中的攜帶者（純合子比例4.50%，雜合子比例34.27%）遠(yuǎn)高于全球其他人群。rs671變異也是誘發(fā)食管癌發(fā)生的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，所以喝酒臉紅還應(yīng)少喝酒。另外，研究團(tuán)隊(duì)也對(duì)抗凝藥華法林的減量使用，抗血小板藥物氯吡格雷的適用人群分類，他汀類降脂藥副作用風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行了分析。例如，對(duì)于高脂血癥常用的降脂藥辛伐他汀，中國人中有超過20％的個(gè)體存在橫紋肌溶解這一不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，提示了針對(duì)我國人群特征的藥物基因組研究和藥物基因檢測(cè)的重要性。代謝性疾病，特別是2型糖尿病和肥胖，已成為中國和世界范圍內(nèi)發(fā)病率最高的重大慢病。在復(fù)雜疾病的遺傳因素中，很多效應(yīng)較強(qiáng)的基因變異大多存在于在特定的地理區(qū)域和種族群體中，只有基于特定人群完善的數(shù)據(jù)分析才有可能對(duì)這個(gè)人群的疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行精準(zhǔn)評(píng)估。例如，歐洲人群中最顯著的2型糖尿病遺傳風(fēng)險(xiǎn)TCF7L2基因變異（如rs7903146）在中國人中的頻率很低，并不重要。在代謝特征和疾病研究中僅參考和驗(yàn)證歐美人群的結(jié)果是不行的。另外，一個(gè)人攜帶的某個(gè)基因變異產(chǎn)生的疾病風(fēng)險(xiǎn)可能并不大，但綜合多個(gè)基因變異的作用后對(duì)個(gè)體特征有重大影響。因此，基于特定人群的大規(guī)?；蛐秃捅硇蛿?shù)據(jù)庫，通過多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(PRS)評(píng)估個(gè)體的疾病風(fēng)險(xiǎn)是一種比較準(zhǔn)確的方法。在ChinaMAP研究中，研究者對(duì)2型糖尿病遺傳風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，以量化評(píng)分、年齡和血糖值的排序三維顯示了每個(gè)人在整個(gè)群體中的精確位置。多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分排名顯示了2型糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體之間存在非常顯著的血糖差異，高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體隨著年齡的增加，空腹和餐后2小時(shí)血糖都顯著高于中風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)者。另外對(duì)比證實(shí)，基于東亞人群的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)比基因歐洲人群的數(shù)據(jù)的結(jié)果更加準(zhǔn)確。這些結(jié)果提示基于中國人群基礎(chǔ)數(shù)據(jù)對(duì)2型糖尿病及其他代謝性疾病進(jìn)行精確風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要性，對(duì)重大慢病的預(yù)防、個(gè)體化健康管理和公共衛(wèi)生決策具有價(jià)值。圖3. ChinaMAP 10588人的餐后血糖遺傳風(fēng)險(xiǎn)的多基因評(píng)分（PRS）
ChinaMAP研究也通過全基因組關(guān)聯(lián)分析探索了中國人群中2型糖尿病和肥胖遺傳相關(guān)因素。在血糖相關(guān)分析中，結(jié)果驗(yàn)證了部分已知的2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)高頻基因位點(diǎn)，包括CDKAL1，SLC30A8，SND1-PAX4，IDE-KIF11-HHEX，CDKN2A-CDKN2B，KCNQ1等，也鑒定和發(fā)現(xiàn)了DENND5B，ORM1，MAFA，PAX6，SOX4等新位點(diǎn)，其中MafA、Pax6和Sox4都是控制胰島β細(xì)胞中胰島素合成和分泌的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，ORM1（血清類粘蛋白1）在以往研究中被證實(shí)可調(diào)控食欲和能量代謝穩(wěn)態(tài)。在體重指數(shù)BMI相關(guān)分析中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了新的東亞人群特異性CADM2基因位點(diǎn)，CADM2在動(dòng)物研究中已證實(shí)參與調(diào)節(jié)體重和能量穩(wěn)態(tài)。FTO等在歐美人群中發(fā)現(xiàn)的重要肥胖相關(guān)基因位點(diǎn)，在ChinaMAP研究結(jié)果中并不顯著。這些發(fā)現(xiàn)提示，對(duì)大規(guī)模中國人群特異性的基因組學(xué)的研究，對(duì)分子機(jī)制和個(gè)體化診治的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)體系建立很重要。綜上所述，ChinaMAP以覆蓋中國各地區(qū)的研究隊(duì)列為基礎(chǔ)建立了高質(zhì)量中國人群數(shù)據(jù)庫，通過高深度全基因組數(shù)據(jù)和精細(xì)表型分析，可為疾病機(jī)制研究、預(yù)防、遺傳咨詢和公共衛(wèi)生管理提供依據(jù)。例如ChinaMAP在2月下旬報(bào)道的新冠病毒受體ACE2相關(guān)變異在全球不同人群中的比較分析成果在Cell Discovery發(fā)表[4]（點(diǎn)擊查看此前報(bào)道），已被訪問下載超過20萬次。ChinaMAP對(duì)漢族和少數(shù)民族群體的精確遺傳結(jié)構(gòu)分析也為中國人群的精準(zhǔn)基因組學(xué)研究提供了參考數(shù)據(jù)。參考文獻(xiàn) 1. Prohaska A et al. Human Disease Variation in the Light of Population Genomics. Cell 2019; 177:115–131. 2. Sirugo G et al. The Missing Diversity in Human Genetic Studies. Cell 2019; 177:26–31. 3. Cao Y et al. The ChinaMAP analytics of deep whole genome sequences in 10,588 individuals. Cell Res. 2020; https:///10.1038/s41422-020-0322-9. 4. Cao Y et al. Comparative genetic analysis of the novel coronavirus (2019-nCoV/SARS-CoV-2) receptor ACE2 in different populations. Cell Discov. 2020; 6:11.
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