重大顛覆性技術(shù)方向——基因編輯技術(shù)

昵稱m5Gu5 2020-04-24

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來(lái)源：顛覆性創(chuàng)新

作者：醫(yī)藥衛(wèi)生課題組

1、基因編輯概述

基因編輯就是通過(guò)對(duì)細(xì)胞基因組中目的基因的一段核苷酸序列甚至是單個(gè)核苷酸進(jìn)行替換、切除，增加或者是插入外源的DNA序列，使之產(chǎn)生可遺傳的改變。與射線或化學(xué)誘變劑導(dǎo)致的DNA隨機(jī)突變不同的是，基因編輯技術(shù)是定向改變基因的組成和結(jié)構(gòu)，具有高效、可控和定向操作的特點(diǎn)。最近幾年基因編輯技術(shù)迅猛發(fā)展，其中，CRISPR無(wú)疑是近年來(lái)科學(xué)界最熱門的話題之一。2013年，科學(xué)家們宣布CRISPR/Cas9技術(shù)能夠?qū)φ婧嘶罴?xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)有效的基因組編輯，被《科學(xué)》雜志列為年度十大科技進(jìn)展之一。目前,該技術(shù)被全球數(shù)以千計(jì)的實(shí)驗(yàn)室運(yùn)用于多個(gè)物種的基因組編輯以及癌癥的相關(guān)研究中，如創(chuàng)建人類遺傳疾病和癌癥的復(fù)雜動(dòng)物模型，在人類細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行全基因組篩選從而精確定位作用于生理過(guò)程的具體基因，開啟或關(guān)閉某個(gè)特定基因的作用，改變植物的基因等。

當(dāng)前，基因編輯技術(shù)已得到歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家政府的重點(diǎn)投入，積極從國(guó)家戰(zhàn)略上對(duì)基因編輯進(jìn)行重點(diǎn)支持，特別是美國(guó)在2015年12月，委托美國(guó)科學(xué)院聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院和英國(guó)皇家學(xué)會(huì)召開“基因編輯峰會(huì)”，討論基因編輯政策和倫理監(jiān)管。發(fā)達(dá)國(guó)家企業(yè)界也對(duì)基因編輯醫(yī)學(xué)應(yīng)用進(jìn)行重點(diǎn)研發(fā)，例如諾華制藥等公司投資超過(guò)30億美元開發(fā)基于基因編輯的CAR-T技術(shù)。全球約5800名學(xué)者參與CRISPR/Cas9領(lǐng)域相關(guān)的研究工作，基因編輯技術(shù)領(lǐng)域形成了以哈佛大學(xué)、麻省理工學(xué)院、霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所為核心的美國(guó)研究集群，以中國(guó)科學(xué)院、清華大學(xué)、北京大學(xué)為核心的中國(guó)研究集群，以法國(guó)國(guó)家科學(xué)研究院、法國(guó)國(guó)家健康和醫(yī)學(xué)研究院、倫敦大學(xué)、牛津大學(xué)為核心的歐洲研究集群，以京都大學(xué)、廣島大學(xué)、東京大學(xué)為核心的日本研究集群。

2、基因編輯社會(huì)影響分析

（1）基因編輯技術(shù)將開辟疾病防治新路徑

基因組與基因的編輯技術(shù)將開辟疾病防治新路徑?；蚪M學(xué)技術(shù)的興起、分子診斷和基因檢測(cè)技術(shù)的提升為疾病精準(zhǔn)診治帶來(lái)了新手段，也為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展提供了技術(shù)支撐?；蚓庉嫾夹g(shù)的發(fā)展，將使得對(duì)人類基因組進(jìn)行插入、敲除等修飾易如反掌。人們?cè)谧袷貍惱淼赖碌那疤嵯?，可根?jù)需要糾正有害的基因突變，這將為罕見遺傳病、腫瘤等疾病的基因治療提供新的手段。

（2）基因編輯是跨學(xué)科與轉(zhuǎn)化研究、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究新的驅(qū)動(dòng)力

基因編輯技術(shù)的飛速發(fā)展為基因功能研究工作提供了更多有力的工具，為生物學(xué)研究及醫(yī)學(xué)治療領(lǐng)域帶來(lái)革命性的變化。基因編輯是生命科學(xué)與醫(yī)藥跨學(xué)科及轉(zhuǎn)化研究的重要平臺(tái)。基因編輯技術(shù)在構(gòu)建基因敲除動(dòng)物模型、遺傳性疾病研究、抗病毒研究、癌癥研究、功能基因篩選、轉(zhuǎn)錄調(diào)控研究、單分子標(biāo)記研究和基因治療研究等領(lǐng)域中有著廣泛應(yīng)用?；蚓庉嫾夹g(shù)剛剛開啟人體試驗(yàn)，展現(xiàn)出轉(zhuǎn)化前景，是跨學(xué)科與轉(zhuǎn)化研究的重要對(duì)象；為實(shí)施精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)提供了重要基礎(chǔ)和手段。

（3）基因編輯的臨床安全和倫理監(jiān)管問(wèn)題不可輕視

①臨床安全問(wèn)題

目前已經(jīng)有案例將人類基因編輯技術(shù)成功應(yīng)用于臨床，讓人們看到了該項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用前景，但是技術(shù)本身的不確定性、效率和安全性問(wèn)題以及倫理方面的問(wèn)題仍然困擾著基因編輯技術(shù)的發(fā)展。如果應(yīng)用人類基因編輯技術(shù)永久性地改變?nèi)说倪z傳物質(zhì)中的基因序列，對(duì)后代將產(chǎn)生多大的影響，這是所有人都很擔(dān)心的一個(gè)問(wèn)題。因此，基因編輯若要能夠用于人類疾病治療，就必須確保其臨床安全性。

②倫理與監(jiān)管問(wèn)題

近年來(lái)，基因編輯技術(shù)的發(fā)展、現(xiàn)狀、未來(lái)的潛在應(yīng)用和風(fēng)險(xiǎn)，基礎(chǔ)科學(xué)研究對(duì)其發(fā)展的作用，該技術(shù)涉及的倫理、法律和社會(huì)影響以及國(guó)際和國(guó)家管理規(guī)則和原則等問(wèn)題在國(guó)際范圍內(nèi)得到了更為廣泛的關(guān)注。2015年12月3日，人類基因編輯國(guó)際峰會(huì)在美國(guó)首都華盛頓閉幕，會(huì)議討論的最大焦點(diǎn)是國(guó)際科技界是否可以發(fā)展有醫(yī)學(xué)用途的人類胚胎基因編輯技術(shù)，是否應(yīng)采取措施禁止發(fā)展該項(xiàng)技術(shù)。與會(huì)的多數(shù)學(xué)者和專家認(rèn)為，鑒于該技術(shù)將帶給人類治療諸多遺傳疾病的巨大潛力和好處，理應(yīng)在規(guī)范的前提下謹(jǐn)慎發(fā)展和完善該技術(shù)和開展相關(guān)基礎(chǔ)研究工作。

3、基因編輯的政策監(jiān)管分析

（1）國(guó)外監(jiān)管現(xiàn)狀

①美國(guó)

一直以來(lái)，美國(guó)都高度重視對(duì)基因編輯相關(guān)研究的監(jiān)管，早在1974年，美國(guó)聯(lián)邦政府即指定NIH作為rDNA研究監(jiān)督的機(jī)構(gòu)，并在NIH成立了重組DNA咨詢委員會(huì)。在安全地推動(dòng)基因治療發(fā)展的同時(shí)，為更好地適應(yīng)基于基因療法、基因編輯等新興生物技術(shù)的進(jìn)步及其相關(guān)醫(yī)療產(chǎn)品的上市管理新需求，美國(guó)在不斷更新其監(jiān)管制度。2018年7月，F(xiàn)DA發(fā)布了一套與基因治療相關(guān)的指導(dǎo)文件草案，就長(zhǎng)期隨訪和臨床開發(fā)路徑等問(wèn)題提出了新的指導(dǎo)意見，涉及血友病、眼科適應(yīng)癥和罕見病。

2017年2月，美國(guó)國(guó)象科學(xué)院，工程和醫(yī)學(xué)院(人類基因組編輯委員會(huì))頒布《人類基因組編輯科學(xué)、倫理及監(jiān)管》報(bào)告，總結(jié)了基因編輯當(dāng)前應(yīng)用情況和面臨的政策問(wèn)題，提出對(duì)人類基因組編輯監(jiān)管的總體原則和建議，其中監(jiān)管建議就包括只有存在一個(gè)能夠嚴(yán)格限制使用范圍的監(jiān)督體系時(shí)，才允許將生殖細(xì)胞(遺傳)編輯用于防治重大疾病或殘疾的臨床研究試驗(yàn)。

②歐盟

2017年3月，歐洲科學(xué)院科學(xué)咨詢理事會(huì)(European Academies Science Advisory Council，EASAC)發(fā)布報(bào)告，分析歐盟基因編輯的科學(xué)機(jī)遇、公眾利益和政策選擇。報(bào)告建議歐盟在植物、動(dòng)物、微生物及醫(yī)療領(lǐng)域開展基因編輯的開創(chuàng)性研究。

歐盟提出監(jiān)管的主要原則為監(jiān)管要基于科學(xué)證據(jù)，綜合考慮收益與風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)未來(lái)科學(xué)進(jìn)步保持適當(dāng)、足夠的靈活性。(1)需要加強(qiáng)基礎(chǔ)研究和臨床研究，遵照適當(dāng)?shù)姆ㄒ?guī)和倫理規(guī)則。如果在研究過(guò)程中，人類早期胚胎或生殖細(xì)胞經(jīng)過(guò)了基因編輯，則經(jīng)編輯的細(xì)胞/胚胎不能用于建立妊娠。EASAC承認(rèn)，歐盟委員會(huì)不資助胚胎基因編輯研究的決議目前不可能改變。(2)需要了解體細(xì)胞基因編輯的臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)(如編輯錯(cuò)誤)與可能收益，應(yīng)在現(xiàn)有和不斷發(fā)展的監(jiān)管框架內(nèi)對(duì)其進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑u(píng)估。(3)生殖細(xì)胞基因編輯的臨床應(yīng)用將帶來(lái)很多重要的問(wèn)題，包括編輯錯(cuò)誤或不完整的風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)測(cè)有害效果的難點(diǎn)在于，既要考慮個(gè)人遺傳改變也要考慮下一代遺傳改變的責(zé)任，以及在預(yù)防和控制疾病以外進(jìn)行生物增強(qiáng)可能加劇社會(huì)不平等或被強(qiáng)制利用的可能性。

（2）我國(guó)監(jiān)管現(xiàn)狀

我國(guó)目前涉及人類基因編輯基礎(chǔ)研究和臨床前研究的法規(guī)包括《人類輔助生殖技術(shù)管理辦法》《人胚胎干細(xì)胞研究倫理指導(dǎo)原則》《人類遺傳資源管理暫行辦法》《基因工程管理辦法》；涉及人類基因編輯臨床研究和應(yīng)用的法規(guī)包括《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》《人的體細(xì)胞治療及基因治療臨床研究質(zhì)控要點(diǎn)》《人基因治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》。這些條例中，《人的體細(xì)胞治療及基因治療臨床研究質(zhì)控要點(diǎn)》《人基因治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》只涉及人類體細(xì)胞基因編輯，并沒(méi)有明確什么類型的細(xì)胞可用于基因治療。而直接涉及人類生殖細(xì)胞和胚胎的基因研究也只有《人類輔助生殖技術(shù)管理辦法》，其明確禁止以生殖為目的對(duì)人類配子、合子和胚胎進(jìn)行基因操作，并沒(méi)有明確是否允許人類胚胎、生殖細(xì)胞基因編輯的研究，以及是否允許非生殖性目的的人類基因編輯。

（3）我國(guó)基因編輯監(jiān)管存在的問(wèn)題

目前，我國(guó)在基因編輯監(jiān)管方面的問(wèn)題突出表現(xiàn)在醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)對(duì)科研立項(xiàng)、審查、過(guò)程監(jiān)管等機(jī)制不健全。盡管專家學(xué)者們就這種新技術(shù)的應(yīng)用所涉及的倫理問(wèn)題等進(jìn)行了大量的研究和討論，但是對(duì)基因編輯新技術(shù)研究與應(yīng)用方面的規(guī)范等監(jiān)管措施方面依然存在大量空白，國(guó)內(nèi)外均未出臺(tái)正式監(jiān)管法規(guī)。具體表現(xiàn)在以下幾點(diǎn)：一是無(wú)專門人類基因編輯立法，立法分散，相關(guān)規(guī)則散落在各個(gè)法規(guī)之中；二是缺乏明確的立法目的和原則，沒(méi)有統(tǒng)一的核心立法理念指導(dǎo)；三是立法層次低，多為部門規(guī)章，效力等級(jí)低，并沒(méi)有上升到法律高度；四是監(jiān)管不力，沒(méi)有專門的機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)批準(zhǔn)和許可人類胚胎基因編輯；五是存在大量空白，相關(guān)概念界定尚不明晰，如基因編輯后的胚胎是否屬于人體。

（4）我國(guó)基因編輯監(jiān)管的建議

一是加快推進(jìn)我國(guó)的基因編輯立法。目前，我國(guó)的基因編輯技術(shù)發(fā)展迅速，但技術(shù)的研究和應(yīng)用仍然處于一個(gè)相對(duì)無(wú)序的狀態(tài)，對(duì)在基因編輯技術(shù)的應(yīng)用所涉及的一些倫理問(wèn)題進(jìn)行了研究和討論，但是法律和規(guī)范等監(jiān)管措施方面依然存在大量空白。建議我國(guó)加快制定專門的“人類基因編輯法”，對(duì)人類基因編輯進(jìn)行立法規(guī)制，劃定法律的紅線，鼓勵(lì)合法有序的研究和應(yīng)用，對(duì)違法行為進(jìn)行嚴(yán)厲處罰。構(gòu)建“對(duì)技術(shù)有效監(jiān)管、對(duì)創(chuàng)新有效促進(jìn)”的法律保護(hù)體系，促進(jìn)基因編輯技術(shù)的健康發(fā)展。

二是制定以科學(xué)為基礎(chǔ)的監(jiān)管政策。一方面可以參考美國(guó)FDA分類管理的辦法，在遵循我國(guó)法律總體原則和國(guó)際共識(shí)的前提下，基于風(fēng)險(xiǎn)判斷，對(duì)基因編輯的不同類別制定不同的監(jiān)管辦法。另一方面，在監(jiān)管部門的審批過(guò)程中，必須要讓具有專業(yè)知識(shí)的科學(xué)家、臨床醫(yī)生、倫理學(xué)家以及生物安全專家等的參與，明確適用范圍和禁止對(duì)象，設(shè)定嚴(yán)格的邊界。

三是科學(xué)界定監(jiān)管機(jī)構(gòu)職責(zé)，構(gòu)筑立體監(jiān)管體系。考慮成立政府管理下的“人類基因編輯管理委員會(huì)”，負(fù)責(zé)制定基因編輯研究指南，對(duì)人類基因治療方案的審查和討論，并向政府主管部門提供決策建議以及負(fù)責(zé)所有人類基因編輯研究的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和事前審查工作。

四是建立利益共同體，加大監(jiān)管效力。與所有利益相關(guān)者進(jìn)行合作，建立職責(zé)清晰、分工明確的協(xié)同機(jī)制，協(xié)作討論，審慎推進(jìn)。協(xié)調(diào)各單位要加強(qiáng)信息交流、風(fēng)險(xiǎn)研判、資源共享和決策溝通，提高對(duì)各類新興生物安全威脅的感知、預(yù)警和應(yīng)對(duì)處置能力。

五是增加公眾參與，建立有效的公眾對(duì)話機(jī)制。公眾參與是對(duì)新技術(shù)進(jìn)行管理和監(jiān)督的重要部分。對(duì)于體細(xì)胞基因組編輯，必不可少的是，需要推進(jìn)科學(xué)界與公眾的對(duì)話，科學(xué)家應(yīng)當(dāng)清楚地表述其研究目的、可能收益和風(fēng)險(xiǎn)管理，讓大眾正確地了解基因編輯技術(shù)。

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