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幾乎所有的靶向藥，最終都會出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。但是，服用同一種靶向藥的不同病友，出現(xiàn)耐藥的時(shí)間卻很不相同。 有的幸運(yùn)的病友，服用一種靶向藥，就管用了數(shù)年甚至更久，臨床工作中經(jīng)常遇見服用二代ALK抑制劑的晚期ALK融合突變的非小細(xì)胞肺癌患者，管用5年甚至更長時(shí)間的傳奇案例。 但是，也有一部分不那么幸運(yùn)的病友，服用靶向藥幾個(gè)月甚至用藥后第一次復(fù)查就提示疾病進(jìn)展。 都是攜帶相同的基因突變的病友，服用的都是同一款靶向藥，為何有人“超長待機(jī)”、有人“轉(zhuǎn)瞬即逝“？近期的研究表明，主要的原因之一是：其他同時(shí)存在的共突變！ 歸根結(jié)底，癌癥是由于不斷累積致癌突變導(dǎo)致的。 有的致癌突變致癌能力很強(qiáng)，一兩個(gè)、兩三個(gè)突變就導(dǎo)致了癌癥發(fā)生，好比能力很強(qiáng)的兩三個(gè)土匪就湊成一個(gè)犯罪團(tuán)伙、到處作惡，對這類致癌性很強(qiáng)、但總的致癌突變數(shù)并不是很多的腫瘤，如果一旦找到了針對性的靶向藥，一般而言，療效會較好，且療效維持時(shí)間相對而言會更久。 相反的，如果一個(gè)腫瘤是由于眾多單個(gè)致癌性都不太強(qiáng)的致癌突變“齊心協(xié)力“才導(dǎo)致的，這就好比一窩烏合之眾嘯聚而成的犯罪集團(tuán)，單獨(dú)拆開來，每個(gè)致癌突變能力都沒有那么強(qiáng)，但是每個(gè)致癌突變都貢獻(xiàn)了自己的力量。這樣一來，要是找到了針對某個(gè)或者少數(shù)幾個(gè)致癌突變的靶向藥，用一段時(shí)間，攜帶這幾個(gè)致癌突變的癌細(xì)胞死亡了，但是攜帶其他致癌突變的癌細(xì)胞又補(bǔ)充過來了，靶向藥的療效很難維持，這就好比一個(gè)幾百上千號人的犯罪集團(tuán)，打掉其中一兩個(gè)犯罪分子，即使這一兩個(gè)犯罪分子原來是整個(gè)犯罪集團(tuán)的主要頭目，但是依然不太可能完全解決問題——犯罪集團(tuán)也不會坐以待斃，舊的頭目被抓被擊斃了，重新選一個(gè)新頭目就是了。 給大家舉一個(gè)具體的例子，EGFR突變的晚期肺癌，靶向藥的療效受到其他合并的共突變的影響，這一點(diǎn)幾年前就有權(quán)威論文的報(bào)道。 2017年，加州大學(xué)洛杉磯分校的Trever G. Bivona教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)檢測了1122名EGFR突變的、接受靶向藥治療的晚期肺癌患者的外周血中其余68個(gè)重要基因的突變情況，并與療效做了關(guān)聯(lián)研究。
這樣開創(chuàng)性的研究，為靶向藥的療效影響因素提供了一個(gè)全新的思路。后續(xù)更大規(guī)模、設(shè)計(jì)更精細(xì)的研究不斷涌現(xiàn)，進(jìn)一步證實(shí)了共突變對療效和生存期的影響。在眾多共突變里，驅(qū)動基因突變以及幾大重要的抑癌基因（TP53、RB、PTEN等）共突變，是逐步被業(yè)內(nèi)公認(rèn)的影響因素。 EGFR突變的晚期肺癌，研究已經(jīng)非常多。其他突變，也有類似的報(bào)道。 2018年底，《腫瘤學(xué)年鑒》上就報(bào)道了一組216例ALK突變的晚期非小細(xì)胞肺癌接受靶向治療的臨床數(shù)據(jù)。
也就是說，即使靶向藥升級換代，共突變對療效的影響依然存在。 除了EGFR突變、ALK突變，其他突變也有類似的規(guī)律，比如MET突變。 MET擴(kuò)增（MET拷貝數(shù)高于6）或者M(jìn)ET基因14號外顯子跳躍突變，是比較公認(rèn)的兩類潛在的驅(qū)動基因。目前已經(jīng)有不少M(fèi)ET靶向藥，盡管療效還沒有達(dá)到EGFR和ALK靶向藥那么好。
以上眾多例子，均說明了共一個(gè)道理：
那么，對付這些合并多個(gè)驅(qū)動突變的患者，有什么可行的辦法呢？目前學(xué)術(shù)界給出的答案主要是三個(gè)： 第一，就是聯(lián)合化療，化療藥反正不管什么突變，“格殺勿論“。這方面的數(shù)據(jù)不少，不過化療的副作用，是不少病友擔(dān)心的。 第二，就是嘗試聯(lián)合多種靶向藥，在副作用和經(jīng)濟(jì)能力許可的條件下，盡可能多地覆蓋腫瘤病人里最主要的（豐度較高且致癌性較強(qiáng)）幾個(gè)突變。 不久前哈佛大學(xué)的Jochen K. Lennerz教授就報(bào)道了一例聯(lián)合使用奧希替尼和曲美替尼治療同時(shí)攜帶EGFR和BRAF突變的晚期肺癌患者的成功案例。 一名59歲的EGFR 19缺失突變的晚期肺癌患者，先接受了特羅凱治療，耐藥后出現(xiàn)了T790M突變，換三代藥奧希替尼治療，再次耐藥后出現(xiàn)BRAF突變，于是就給了奧希替尼聯(lián)合曲美替尼治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)同時(shí)阻斷BRAF突變和EGFR突變，果然是有效的。 下圖展示了治療前，治療3周后以及治療3個(gè)月后，肝臟以及腹腔內(nèi)病灶的逐步縮小和消失。 第三，除了啟用化療、聯(lián)合針對性的靶向藥多管齊下，另一條尚需探索的路就是充分發(fā)揮免疫治療的療效。合并驅(qū)動基因突變的腫瘤，多數(shù)時(shí)候?qū)γ庖咧委煰熜Р患?，如何通過放療、化療等手段，增敏免疫治療的療效，是亟需解決同時(shí)又富有潛力的研究方向。 參考文獻(xiàn) [1]. Evolution and clinical impact of co-occurringgenetic alterations in advanced-stage EGFR-mutant lung cancers.Nat Genet.2017 December ; 49(12): 1693–1704 [2]. Concurrent Genetic Alterations Predict the Progressionto Target Therapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. https:///10.1016/j.jtho.2018.10.150 [3]. Impact of TP53 mutation status on systemictreatment outcome in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. Annals ofOncology 29: 2068–2075, 2018 [4]. Co-occurring alterations in the RAS-MAPK pathwaylimit response to MET inhibitor treatment in MET exon 14 skippingmutation-positive lung cancer.DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-1667 [5]. Response to the Combination of Osimertinib andTrametinib in a Patient With EGFR-Mutant NSCLC Harboring an Acquired BRAFFusion.https:///10.1016/j.jtho.2019.05.046 |
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