鐵元素作為生命體不可或缺的微量營養(yǎng)素，廣泛參與生命體的多種生物功能中，如細胞呼吸、DNA復制、細胞周期、活性氧產(chǎn)生。正常情況下，機體鐵穩(wěn)態(tài)受到嚴格調(diào)控。轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1(transferrinreceptor1,TFR1)這一“鐵門”作為細胞攝取鐵的主要途徑，在維持機體鐵穩(wěn)態(tài)中起關鍵作用。

正常情況下，機體各組織TFR1的表達受到嚴格調(diào)控，僅維持基礎表達。但在很多腫瘤組織中，鐵代謝被重新編程，TFR1表達顯著提高。靶向TFR1抑制腫瘤細胞鐵攝入已經(jīng)在多種惡性腫瘤中被證明具有鐵耗竭性抑制增殖、促進凋亡的作用。在漢斯出版社《藥物資訊》期刊中，有論文將從TFR1抗體應用的基礎開始對TFR1抗體的最新研究進展做一綜述。

人體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)受到嚴格調(diào)控。在全身水平上，骨形態(tài)發(fā)生蛋白–鐵調(diào)素–鐵轉(zhuǎn)運蛋白軸對全身鐵穩(wěn)態(tài)進行調(diào)節(jié)，表現(xiàn)為當機體缺鐵時，肝臟鐵調(diào)素分泌下調(diào)，細胞表面鐵轉(zhuǎn)運蛋白運鐵能力增加，一方面增加食物來源鐵在小腸壁細胞向血液循環(huán)系統(tǒng)輸入，一方面包括巨噬細胞在內(nèi)的儲鐵細胞鐵輸出增加，通過增加外源和內(nèi)源鐵釋放使得血液循環(huán)系統(tǒng)鐵載量增加，反之亦然。在細胞水平上，目前研究最透徹的是通過鐵調(diào)控蛋白–鐵蛋白/TFR1軸進行細胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，表現(xiàn)為當細胞缺鐵時，鐵調(diào)控蛋白表達增加使TFR1表達增加，增加鐵攝取，細胞內(nèi)儲鐵鐵蛋白表達減少，減少攝入鐵的儲存，增加細胞代謝用鐵，反之亦然。

不可否認，TFR1抗體介導的腦內(nèi)藥物遞送極大增強了藥物腦內(nèi)生物利用度，有助于提高藥物治療指數(shù)。目前進入臨床的以TFR1抗體進行腦內(nèi)遞送的藥物JR-141、SGT-53已完成二期臨床試驗。JR-141治療MPSII臨床效果良好，SGT-53與TMZ聯(lián)合治療腦膠質(zhì)瘤也展現(xiàn)巨大潛力。相信隨著對TFR1在BBB管腔膜上介導的轉(zhuǎn)包吞機制的深入了解和更多新型納米載體的開發(fā)，無論是藥物跨血腦屏障轉(zhuǎn)包吞效率，還是藥物載量上都會得到很大提高，腦部疾病治療最大的屏障終將被攻克。除此之外，TFR1抗體在腦部之外的疾病診治中也表現(xiàn)出很大潛力，高代謝的腫瘤細胞無論是對物質(zhì)和能量的需求都遠遠高于正常細胞，TFR1作為細胞攝取鐵的主要途徑，在多種惡性腫瘤中呈現(xiàn)高表達。針對TFR1開發(fā)的免疫探針、免疫毒素、重組抗體、免疫脂質(zhì)體、免疫納米顆粒等在血液惡性腫瘤、胰腺癌等惡性腫瘤的診治中表現(xiàn)出巨大潛力。

當然，TFR1在造血干細胞等快速增殖的正常細胞上也呈現(xiàn)高表達，TFR1抗體的使用不可避免的會對這些細胞產(chǎn)生一定影響。以TFR1抗體開發(fā)的靶向藥物需要在臨床前進行充分的安全性評估，這可能是TFR1抗體相關藥品走向臨床使用的最大考驗。但同時也有相應的機遇存在，比如通過將TFR1抗體與基因療法結(jié)合，通過抑制致癌基因，激活抑癌基因等，實現(xiàn)對腫瘤細胞的雙重甚至多重靶向。SGT-53就是以TFR1抗體結(jié)合p53抑癌基因構建起的靶向基因療法。臨床實驗表明，SGT-53在自身抗腫瘤作用的基礎上，還可以增加腫瘤細胞對其他抗腫瘤藥物的敏感性，逆轉(zhuǎn)耐藥性?？梢灶A見，依托TFR1抗體的靶向基因療法將在多種惡性腫瘤治療中發(fā)揮更大作用。