作者：解加泳 陳銳 本文刊于:中華全科醫(yī)師雜志, 2016,15(1): 10-13
阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)與代謝綜合征是兩種全身系統(tǒng)性的疾病，二者具有一定的共存性。本文通過介紹OSAS合并代謝紊亂的臨床狀況、發(fā)病機制及干預(yù)治療方面的研究，提示臨床醫(yī)生重視兩種疾病合并存在的危害性，早期篩查，兼顧性治療，以改善預(yù)后。 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是由夜間上氣道的阻塞、呼吸暫停導(dǎo)致的具有一定潛在危險的疾患，發(fā)病率較高，全身并發(fā)癥多，已引起醫(yī)學(xué)界的廣泛重視。最近的流行病學(xué)研究表明，OSAS患者正趨向年輕化，在30～49歲的中、青年人群中，約10%的男性和3%的女性患有中、重度OSAS。臨床上發(fā)現(xiàn)OSAS患者常合并多種代謝紊亂狀態(tài)，包括中心型肥胖、高血壓、空腹血糖升高、高TC和TG血癥等，這種復(fù)雜性代謝紊亂集于一身的病理狀態(tài)稱作代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)。OSAS和MS兩者之間相互作用，臨床表現(xiàn)有重疊性，存在共同的發(fā)病機制，兩者合并存在會加重心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。 一、OSAS代謝紊亂的臨床狀況 1．OSAS與肥胖： 肥胖與OSAS互為因果，肥胖是OSAS的重要致病因素，肥胖人群中，OSAS發(fā)病率較正常人群明顯增高，約40%的肥胖患者合并OSAS；同樣，OSAS患者會有70%出現(xiàn)肥胖，OSAS患者在出現(xiàn)打鼾、呼吸暫停等相應(yīng)癥狀后體質(zhì)量會逐漸增加。一項來自威斯康星的前瞻性睡眠研究對690例睡眠呼吸障礙患者進行了長達10年的隨訪，發(fā)現(xiàn)患者體質(zhì)量增加了10%，預(yù)計呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)增加了32%，今后發(fā)展為中、重度OSAS的風(fēng)險高出6倍。而也有報道認為，改變生活方式，增加運動消耗，減輕體質(zhì)量可明顯改善OSAS。換言之，越胖者越容易打鼾，越打鼾者也會越胖。短時間內(nèi)體質(zhì)量明顯增加者，須注意進行OSAS的相關(guān)檢查。 肥胖與OSAS相互作用的機制是多方面的，肥胖患者常有頸部、咽部脂肪積聚，通過對肥胖患者上呼吸道影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，患者的后咽部橫截面積明顯減少，睡眠時易導(dǎo)致上氣道塌陷；中心性肥胖患者內(nèi)臟脂肪增多、膈肌抬高，胸廓順應(yīng)性下降；加之肥胖引起的中樞反應(yīng)性差以及全身的慢性炎癥，均參與了OSAS的形成。另一方面，OSAS患者夜間反復(fù)低氧-復(fù)氧過程和睡眠片段化，導(dǎo)致炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，胰島素敏感性下降、瘦素抵抗；肥胖患者日間嗜睡，運動量減少以及焦慮狀態(tài)等，通過一系列神經(jīng)內(nèi)分泌的反饋，影響并加重肥胖。肥胖與OSAS的相關(guān)性尤其表現(xiàn)在中、青年患者，當(dāng)年齡超過50歲后，體質(zhì)量、BMI與AHI的相關(guān)性會隨之降低甚至消失。我們的大樣本的臨床研究發(fā)現(xiàn)，因打鼾來門診就診的患者，平均年齡僅在45歲左右，54%已達到中、重度OSAS，他們中有51.3%的患者合并有高血壓，7.7%合并有糖尿病。 2．OSAS與2型糖尿病： OSAS與糖代謝異常的發(fā)病率有著密切的關(guān)聯(lián)，有研究顯示從單純打鼾到輕度、中、重度OSAS，糖耐量異常發(fā)生率也逐漸增高，并與患者的BMI、AHI及Epworth嗜睡量表(ESS)相關(guān)。OSAS可使胰島素敏感性降低，合成代謝激素分泌減少，胰島素受體數(shù)量減少，并對受體的親和力下降，引起胰島素抵抗(insulin resistent，IR)。有研究者提出，OSAS與IR的關(guān)聯(lián)性是建立在肥胖的基礎(chǔ)之上，而Ip等報道，雖然肥胖是IR的影響因素，但在平衡了肥胖和其他相關(guān)混淆因素后，OSAS的AHI指數(shù)和最低氧飽和度與空腹胰島素水平呈明顯相關(guān)性，AHI每增加一個單位，IR的程度增加0.5%。Makino等對排除糖尿病的OSAS患者進行臨床橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)穩(wěn)態(tài)模型IR指數(shù)(HOMA)不僅與肥胖相關(guān)，而且與AHI相關(guān)。近年Tahrani等也報道2型糖尿病患者中OSAS的發(fā)病率同樣很高，但以輕、中度為主。糖尿病是一種全身性病變，糖尿病可造成周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變，也是心腦血管疾病的獨立危險因素及預(yù)后影響因子。臨床上需重視OSAS患者早期糖耐量異常、IR，及時干預(yù)，以防止并發(fā)糖尿病的發(fā)生；同樣，內(nèi)分泌科醫(yī)生在診治2型糖尿病和代謝綜合征患者時，也應(yīng)考慮是否合并存在OSAS的可能性，及時做多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(PSG)或初篩檢查。 3．OSAS與脂質(zhì)代謝紊亂： OSAS可引起血脂代謝紊亂，表現(xiàn)為TC、TG、LDL增高，HDL降低，這些指標(biāo)均是影響心腦血管疾病患病率、死亡率的重要標(biāo)志物。據(jù)報道，OSAS患者的高血脂與AHI、呼吸暫停持續(xù)時間、夜間SaO2降低程度和持續(xù)時間有關(guān)。臨床上70%OSAS患者合并肥胖，肥胖則是脂質(zhì)代謝紊亂的關(guān)鍵因素，而肥胖者運動量減少，能量消耗下降，糖轉(zhuǎn)化為脂肪增加，以及肥胖引起IR及高胰島素血癥，均使脂肪合成增加，導(dǎo)致惡性循環(huán)。另外，OSAS患者發(fā)生脂肪肝、非酒精性肝硬化，以及動脈內(nèi)膜中層厚度增加、內(nèi)膜脂質(zhì)斑塊形成均較非OSAS患者明顯升高，這與動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，因此，積極治療OSAS的高脂血癥是防治血管內(nèi)皮損傷、心腦血管意外的重要環(huán)節(jié)。
二、OSAS代謝紊亂的發(fā)病機制 OSAS和MS均為心血管疾病的高風(fēng)險比的危險因素，它們對心血管的危害并非為兩者危害的簡單疊加，而是協(xié)同加劇。OSAS引發(fā)代謝紊亂的機制，目前的研究報道主要集中在以下幾個方面： 1．炎癥及氧化應(yīng)激理論： 肥胖和OSAS的共同病理生理特征是全身慢性炎癥性疾病，文獻報道參與介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的因子很多，如CRP、腫瘤壞死因子(TNF-α)、IL-1、IL-6以及纖維蛋白原等。OSAS夜間反復(fù)的間歇低氧，類似缺血-再灌注損傷，誘導(dǎo)氧自由基(ROS)升高，又啟動氧化應(yīng)激反應(yīng)，加重炎癥反應(yīng)，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，并使得交感神經(jīng)興奮和血壓升高，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、糖脂代謝紊亂，導(dǎo)致全身多臟器并發(fā)癥。機體的氧化應(yīng)激程度可通過測量自由基介導(dǎo)的氧化應(yīng)激終末產(chǎn)物來反映，包括脂質(zhì)過氧化物、晚期蛋白氧化產(chǎn)物以及抗氧化能力相關(guān)指標(biāo)，如超氧化物歧化酶(SOD)等。炎癥及氧化應(yīng)激理論在OSAS及其代謝紊亂的發(fā)病機制中的作用已公認，但眾多因子如何介導(dǎo)瀑布樣的綜合效應(yīng)，在其中能否篩選出早期診斷的血清標(biāo)志物，并能反映疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后，是亟需臨床醫(yī)生關(guān)注的難點。 2．IR： 肥胖可使胰島素敏感性降低，胰島素受體數(shù)量減少、親和力下降，引起IR，最新的Meta分析結(jié)果顯示，OSAS與IR的程度增加密切相關(guān)。胰島素具有促進脂肪合成、抑制脂肪分解，減少血漿游離脂肪酸水平、抑制脂肪酸氧化等作用，IR同時生長激素和雄激素釋放增多，以及OSAS的夜間間歇低氧，均加重了機體脂肪的堆積和脂代謝紊亂的發(fā)生。目前臨床上對OSAS糖脂代謝紊亂的研究，多數(shù)采用檢測空腹血糖、胰島素、TC和TG等血脂分析，缺乏更為敏感的早期損害指標(biāo)。尋找OSAS患者糖脂代謝紊亂的血清標(biāo)志物，也是臨床的重要研究方向。 3．脂肪因子： 脂肪細胞內(nèi)分泌功能是近年重大進展之一，脂肪組織是一個活躍的內(nèi)分泌器官，分泌多種細胞因子和生物活性物質(zhì)，即脂肪因子。這些因子不僅調(diào)節(jié)脂質(zhì)分化和代謝，同樣參與炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答，維持血管內(nèi)皮穩(wěn)定，故在OSAS的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。目前發(fā)現(xiàn)的脂肪因子包括脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素等，其中瘦素與OSAS關(guān)系最為密切。瘦素的主要作用是控制食欲，肥胖患者瘦素水平普遍增高，但全身對瘦素的感應(yīng)性下降，即存在瘦素抵抗。很多研究證實OSAS患者瘦素水平明顯高于健康人，且夜間缺氧是導(dǎo)致瘦素水平升高的主要原因，近期有觀點提出，瘦素能否作為OSAS的生物標(biāo)志物值得臨床進一步證實。脂聯(lián)素和抵抗素等脂肪因子同樣也參與全身炎癥反應(yīng)及IR的過程，加重OSAS代謝紊亂的形成。 4．中樞呼吸驅(qū)動性及遺傳因素： 肥胖患者呼吸中樞對缺氧敏感性下降，驅(qū)動性降低，且隨著疾病嚴(yán)重程度增高，血氧飽和度下降程度加重，通過增加呼吸控制系統(tǒng)的環(huán)路增益使通氣不穩(wěn)定性增加。目前有理論認為，肥胖的OSAS患者并發(fā)癥多，臨床治療效果差，與其呼吸中樞低驅(qū)動性有關(guān)。OSAS具有一定的家族聚集性，Carmelli等對老年雙胞胎的研究發(fā)現(xiàn)，呼吸紊亂指數(shù)和氧減指數(shù)的遺傳度可達40%。肥胖的候選基因也與OSAS遺傳學(xué)基礎(chǔ)密切相關(guān)，兩者之間存在一些共享的基因。目前發(fā)現(xiàn)一些可能對OSAS表型有影響的候選基因，在肥胖、IR及OSAS的發(fā)病機制中可能起著重要作用，但仍有待于臨床深入研究。
三、OSAS代謝紊亂的干預(yù)治療 1．生活方式干預(yù)： 首先應(yīng)當(dāng)對其進行充分的心腦血管風(fēng)險評估，采取積極有效的生活方式干預(yù)，尤其是降低體質(zhì)量和增加能量消耗運動，以避免代謝紊亂和心腦血管意外的發(fā)生。Tuomilehto等通過對72例診斷為輕度OSAS的肥胖患者持續(xù)1年的追蹤隨訪發(fā)現(xiàn)，通過有效的生活方式干預(yù)，輕度OSAS患者的AHI及OSAS相關(guān)代謝癥狀能明顯改善。另一項前瞻性隨機對照研究，納入中國450例妊娠糖尿病婦女，通過產(chǎn)后3年持續(xù)的生活方式調(diào)整，該妊娠糖尿病人群的2型糖尿病的發(fā)生率有下降趨勢，同時表現(xiàn)為更低的TG水平，且在40歲以上的婦女中表現(xiàn)更為明顯。 2．藥物干預(yù)： 代謝綜合征機制復(fù)雜，包含一組疾病譜，目前臨床上藥物干預(yù)的方法更多的是針對不同組分分別予以治療，包括減輕體質(zhì)量、改善IR，有效控制血壓、血糖，調(diào)整血脂等。有研究表明，聯(lián)合應(yīng)用包括他汀類的調(diào)脂藥物，對于糖尿病患者降低動脈粥樣硬化的風(fēng)險，也是一個好的選擇，可以避免單用高劑量他汀類藥所引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)。針對合并糖尿病或者代謝綜合征的OSAS患者，有效的組分治療，可以降低血糖血脂、減輕其心血管危險因子而使患者獲益，而單純針對OSAS的藥物治療，目前依然沒有發(fā)現(xiàn)真正有效的藥物。 3．持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)治療： CPAP治療是OSAS治療的金標(biāo)準(zhǔn)，近年來國內(nèi)外學(xué)者高度關(guān)注CPAP治療對OSAS患者代謝紊亂及心腦血管終點事件的療效。絕大部分研究表明，CPAP治療可以部分改善患者的IR、血脂水平、炎癥水平及心血管自主神經(jīng)功能紊亂等。但亦有很多陰性結(jié)果，認為CPAP治療可以改善OSAS患者的胰島素敏感性，卻不能改善BMI；另一項對照試驗同樣表明，經(jīng)過CPAP治療，患者的腹部皮下脂肪、內(nèi)臟脂肪及肝臟脂肪含量和空腹血糖較對照組沒有明顯改變。目前研究結(jié)果不一致的原因，可能與樣本量、CPAP治療時間與依從性以及隨訪期限長短不一有關(guān)，研究結(jié)論尚不能得出CPAP治療對于肥胖、糖尿病及心腦血管事件有完全肯定的陽性結(jié)果。 總之，OSAS與MS密切聯(lián)系，兩者相互影響，成為惡性循環(huán)，間歇低氧、炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)等促進了它們的發(fā)生與發(fā)展。近年來，心肌梗死、冠心病、腦卒中等心腦血管事件發(fā)病率增加，甚至引發(fā)猝死，OSAS合并MS是其中重要的原因。另外，2種疾病合并者，病情往往比單一疾病嚴(yán)重，如何聯(lián)合藥物及CPAP治療來及時干預(yù)、改善預(yù)后，目前尚無肯定的答案。因此，關(guān)注OSAS的代謝紊亂狀態(tài)，積極開展多中心、大樣本的臨床研究，建立規(guī)范化的診療策略，是臨床亟待解決的問題。
參考文獻（略） 
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