20世紀(jì)50年代以來，免疫學(xué)和病毒學(xué)的基礎(chǔ)研究為新療法的發(fā)展鋪平了道路，如單克隆抗體（mAbs）、免疫T細(xì)胞、癌癥疫苗和溶瘤病毒（OVs）。根據(jù)多年臨床研究結(jié)果，其中一些新試劑獲得了美國FDA的批準(zhǔn)。

通過這些不同治療方法的實(shí)例，比較其作用機(jī)制和副作用程度。該分析是基于特定的教科書，如小分子抑制劑（SMIs）、分子疫苗、癌癥疫苗、病毒腫瘤學(xué)和癌癥病毒治療等書籍。此外，還涉及使用Pubmed對2000-2020年批準(zhǔn)的新療法的副作用進(jìn)行搜索。

通過比較，腫瘤疫苗和溶瘤病毒的副作用相對最小，沒有觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

一、化療

1、機(jī)制

細(xì)胞毒性藥物對正常和惡性增殖細(xì)胞都有毒性。已批準(zhǔn)的細(xì)胞毒性藥物的作用靶點(diǎn)取決于藥物的類型。對于烷基化劑（如環(huán)磷酰胺、丁磺酸、達(dá)卡沙星），這些作用機(jī)制是破壞細(xì)胞的DNA、嘌呤核苷、谷胱甘肽和蛋白質(zhì)等。對于生物堿（如長春堿、附屬霉素、喜樹堿），這些藥物作用機(jī)制是破壞微管蛋白和拓?fù)洚悩?gòu)酶I和II。對于抗生素（如博萊霉素、蒽醌、放線菌素D、絲裂霉素C），這些藥物作用機(jī)制是破壞DNA、拓?fù)洚悩?gòu)酶II和RNA聚合酶。抗代謝藥（如甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、羥基脲），這些藥物作用機(jī)制是破壞二氫葉酸還原酶、嘌呤生物合成、胸腺嘧啶合成酶和核糖核苷酸還原酶。

2、副作用

這些藥物的毒性作用根據(jù)世衛(wèi)組織分類（0-4級）進(jìn)行量化。特別注意3級（嚴(yán)重）和4級（危及生命或致殘）的毒性。骨髓和血液中的血紅蛋白（Hb）值和不同種類的細(xì)胞（白細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板）數(shù)量。胃腸道的毒性水平由兩種肝酶（GOT和GPT）的比值和膽紅素的水平來表征。對腎臟的毒性會導(dǎo)致尿素、肌酐和蛋白尿的增加。發(fā)燒是化療引起的另一個癥狀。

已經(jīng)批準(zhǔn)的化療藥物的副作用有：

口炎、潰瘍、不能經(jīng)口營養(yǎng)

腹瀉、出血性脫水

頑固性便秘、腸梗阻

血尿、肉眼血尿、梗阻性尿路病

肺、呼吸困難

過敏、支氣管痙攣、過敏反應(yīng)

皮膚、潰瘍、皮炎、壞死

頭發(fā)、脫發(fā)，可逆性脫發(fā)，不可逆轉(zhuǎn)性脫發(fā)

感染、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重+張力減退

心功能、心功能障礙

滲出、循環(huán)障礙

神經(jīng)毒性

中樞 / 意識睡眠大于50%  昏迷

周圍神經(jīng)異常 麻痹

錐體外癥候群共濟(jì)失調(diào)大于4天 痙攣昏迷

二、靶向治療小分子抑制劑（SMIs）

1、作用機(jī)制

分子靶向治療（TT）旨在阻斷代表癌癥特征的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。為此，需要新的基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和藥物基因組學(xué)技術(shù)來設(shè)計(jì)小分子抑制劑，以期提高癌癥治療的療效和減少毒性。這種療法可以口服，并適用于選定的目標(biāo)人群的病人。

Ras/Raf/MEK/ERK和Ras/PI3K/PTEN/Akt/mTor通路在調(diào)控正常和惡性細(xì)胞中起關(guān)鍵作用增長。PI3K-AKT-mTOR通路的異常激活是最常見的發(fā)生在人類癌癥中并在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用。絲裂原活化蛋白激酶（MAPK-MEK-ERK-BRAF）途徑是一種細(xì)胞內(nèi)途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和其他功能的信號通路。它激活的激酶級聯(lián)驅(qū)動絲裂原激活的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（MEK）和ERK的連續(xù)磷酸化導(dǎo)致細(xì)胞增殖和存活的激酶。這種激活的一個典型例子是黑色素瘤，在超過90%的病例中，MAPK通路的異常調(diào)節(jié)是明顯的，大約50%的病例是由于BRAFV600突變

2、副作用

今年，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了20種治療十幾種不同類型癌癥的方法。

2-4級副作用

皮膚上的副作用

皮膚感覺的變化、光敏性增強(qiáng)、皮疹（頭皮、面部、頸部、胸部、上背部、干性皮膚

瘙癢、發(fā)紅，角質(zhì)層酸痛（指甲周圍區(qū)域）、手足綜合征，疼痛、頭發(fā)生長的變化

頭發(fā)或膚色的變化、眼睛內(nèi)部和周圍的變化

常見嚴(yán)重副作用

高血壓、出血或凝血問題、傷口愈合緩慢、心臟損害、腫脹、腹瀉、肝炎

其他副作用與標(biāo)準(zhǔn)化療藥物相似。

三、細(xì)胞因子

白細(xì)胞介素-2（IL-2）已被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和腎細(xì)胞癌。干擾素（IFN）-α2a于1999年被批準(zhǔn)用于慢性髓系白血病、多毛細(xì)胞白血病和黑色素瘤的非特異性免疫刺激。IFN-α2b已被批準(zhǔn)用于血液學(xué)和實(shí)體腫瘤。其他細(xì)胞因子如GM-CSF、IL-12、IL-15、IL-21、IFN-γ和TNF-α通常毒性高，藥代動力學(xué)差。

四、單抗和免疫檢查點(diǎn)抑制劑

近年來，在癌癥患者中應(yīng)用單克隆抗體的最大成功是檢查點(diǎn)抑制性抗體。這種新型免疫療法于2011年首次獲得批準(zhǔn)。

單克隆抗體（mAbs）與小分子抑制劑（SMIs）相比有許多優(yōu)點(diǎn)：較高的特異性和親和力，較長的靶點(diǎn)結(jié)合，較少的應(yīng)用（每周與每天），以及降低副作用（皮疹、過敏）。

1、作用機(jī)制

免疫檢查點(diǎn)受體是微調(diào)免疫反應(yīng)的關(guān)鍵分子。T細(xì)胞上的檢查點(diǎn)受體如CTLA-4或PD-1介導(dǎo)負(fù)性抑制信號避免過度炎癥反應(yīng)和自身免疫的破壞作用反應(yīng)性。腫瘤利用多種機(jī)制來避免被免疫系統(tǒng)清除。其中包括劫持檢查站通道。檢查站封鎖療法利用單克隆抗體來釋放中斷，從被抑制的T細(xì)胞中，使其活化并恢復(fù)其抗腫瘤活性?？?/span>CTLA-4和抗PD1的單劑應(yīng)用效果驚人，并導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性黑色素瘤總生存率的改善。

2、副作用

二至四級不良反應(yīng)

 皮膚：皮疹，很少大皰性天皰瘡(BP)

 肺：肺毒性、肺炎

 心臟：自身免疫性心肌炎，心血管毒性作用

 肝臟：肝炎

 胃腸：腹瀉，結(jié)腸炎（所有級別和高級）

 腎：急性間質(zhì)性腎炎

 內(nèi)分泌：垂體功能減退，甲狀腺疾病較少，偶有腎上腺功能不全

 疲勞：抗PD-1抗體較少出現(xiàn)高級不良反應(yīng)，與抗CTLA-4mAbs相比

五、免疫治療之腫瘤疫苗

1、作用機(jī)理

癌癥疫苗應(yīng)用的目的可以是預(yù)防或治療。

預(yù)防性疫苗: 兩種獲得許可的預(yù)防癌癥疫苗被證明是有效的: 抗乙型肝炎病毒(hbv) ，以防止乙型肝炎相關(guān)的肝細(xì)胞性肝癌; 抗人類乳突病毒(hpv) ，以防止 hpv 相關(guān)的宮頸癌、咽癌和喉癌。

治療性疫苗: 目前有2種 fda 批準(zhǔn)的治療性癌癥疫苗:

1）Sipuleucel-t 2010年批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性前列腺癌。 Sipuleucel-t 是一種樹突狀細(xì)胞(dc)疫苗，它是由前列腺酸性磷酸酶(pap)和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(gm-csf)融合而成的重組融合蛋白。 這種基于 dcbased 的疫苗被批準(zhǔn)用于前列腺癌的治療是一個重大進(jìn)展。 不幸的是，生產(chǎn)商(dendreon co.)在2014年申請破產(chǎn)。

2）Hsppc-96(oncophage，vitespen)是熱休克蛋白-多肽復(fù)合癌癥疫苗。 這是一種單獨(dú)生產(chǎn)的疫苗，依賴于所有與熱休克蛋白結(jié)合的疫苗，包括患者特異性的新抗原。

癌癥疫苗免疫的目的是為了誘導(dǎo)腫瘤特異性 t 細(xì)胞反應(yīng)。 它包括極化的 cd4 + t 輔助細(xì)胞、極化的 cd8 + 細(xì)胞毒性 t 淋巴細(xì)胞(ctls)和再活化的 t 細(xì)胞(mtcs)。 通過癌癥疫苗進(jìn)行的主動特異性免疫指導(dǎo)病人的免疫系統(tǒng)去除腫瘤相關(guān)抗原(tas) ，特別是個體特異性腫瘤新抗原。 專業(yè)的抗原提呈細(xì)胞，比如樹突狀細(xì)胞，通常是癌癥疫苗的一部分，它們可以攜帶自體腫瘤溶解物，特定肽段，腫瘤 dna 或rna，以及病毒。

重組慢病毒表達(dá)包括干細(xì)胞抗原 -2(sca-2)在內(nèi)的多種腫瘤特異性抗原，已成功地用于制備有效的 dc 疫苗。 除了 tas 之外，癌癥疫苗還含有佐劑，可以激活天然免疫，并引起 ta 特異性 t 細(xì)胞的共刺激。

2、不良反應(yīng)

使用癌癥疫苗接種通常具有良好的耐受性，而且不會發(fā)生嚴(yán)重的副作用。例如，多肽疫苗不靶向正常組織，因此只有低毒性作用。 針對新抗原的癌癥疫苗可能提供靶向腫瘤(特異性)的最佳比例，同時保留正常組織(毒性)。

六、溶瘤病毒

1、作用機(jī)理

溶瘤病毒在腫瘤細(xì)胞中選擇性復(fù)制并殺傷腫瘤細(xì)胞。長期以來，人們認(rèn)為 ovs 的治療效果主要取決于病毒直接溶解。 同時，ovs 誘導(dǎo)免疫源性細(xì)胞死亡(icd)的能力被認(rèn)為是誘導(dǎo)有效抗腫瘤免疫的關(guān)鍵。 Icd 包括免疫原性凋亡、壞死 / 壞死、熱性上瞼下垂和自噬細(xì)胞死亡。 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(er)應(yīng)激反應(yīng)、 pamps 和damps 在 ov 誘導(dǎo)的 icd 中起重要作用。

2、不良反應(yīng)

溶瘤副粘病毒(減毒新城病病毒(ndv)、麻疹病毒、腮腺炎病毒和仙臺病毒)的報(bào)道副作用為1級和2級，其中最常見的是輕度發(fā)熱。 對于痘病毒(牛痘和雞痘) ，毒性從未超過2級。 溶瘤腺病毒的安全性令人滿意。據(jù)報(bào)道，t-vec 能引起臨床反應(yīng)，幾乎沒有嚴(yán)重的副作用。 在 cd8 + 中央記憶 t 細(xì)胞上加載溶瘤病毒(如水皰性口膜炎病毒(vsv))比系統(tǒng)性注射病毒更安全、更有效。

七、CAR-T細(xì)胞治療

1、作用機(jī)理

慢病毒載體被用來轉(zhuǎn)移CAR構(gòu)建成血源性 t 細(xì)胞。CAR-T 細(xì)胞療法在治療各種惡性腫瘤方面，有相當(dāng)大的潛力。Car t 細(xì)胞療法專門利用免疫系統(tǒng)的效應(yīng)臂，繞過免疫指令(例如接種疫苗)，通過 dcs 進(jìn)行免疫處理，通過自然的 TA 特異 TCRs進(jìn)行免疫識別。

2、不良反應(yīng)

一個副作用是產(chǎn)品的免疫原性，因?yàn)樵诨蚓庉嬤^程中存在非人類序列和殘留的病毒蛋白或其他非人類蛋白。這樣的免疫反應(yīng)會影響 car t 細(xì)胞的擴(kuò)增和持久性，從而影響整體的安全性和可重復(fù)性。 最常見的不良反應(yīng)是細(xì)胞因子釋放綜合征(crs)和腦病綜合征(神經(jīng)毒性)。 在一項(xiàng)包括75名患者的研究中，73% 的患者經(jīng)歷了3級或4級 CRS，77% 的患者發(fā)生了 crs，40% 的患者發(fā)生了神經(jīng)毒性。 對來自52項(xiàng)研究的997例腫瘤患者的匯總分析顯示，car t 細(xì)胞療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中有更高的有效率，而且與實(shí)體惡性腫瘤相比有更高的副作用率。