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文章內(nèi)容來源于危重癥文獻(xiàn)學(xué)習(xí) 中國(guó)卒中學(xué)會(huì)于2019年5月4日在杭州召開了中國(guó)腦血管病圓桌會(huì)議第三次全國(guó)會(huì)議（血管性認(rèn)知障礙專題）。來自全國(guó)各地專家共同討論了中國(guó)卒中后認(rèn)知障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）可防可治戰(zhàn)略目標(biāo)研究框架，形成本專家共識(shí)。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，2010年，全球卒中患病率為502.3/10萬，年發(fā)病率為257.96/10萬，病死率為88.41/10萬，而我國(guó)卒中患病率為1114.8/10萬，年發(fā)病率為246.8/10萬，病死率為114.8/10萬，且卒中已成為我國(guó)首位致死性疾病。卒中等腦血管病常導(dǎo)致認(rèn)知損害，血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）成為僅次于阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD）的第二大癡呆原因。PSCI特指卒中后發(fā)生的認(rèn)知功能下降，是VCI的一個(gè)重要亞型，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及生存時(shí)間。同AD等神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病引起的癡呆相比，P SCI有其自身特點(diǎn)，如斑片狀認(rèn)知缺損、病程波動(dòng)性等，其中可預(yù)防和可治療性是PSCI的一個(gè)重要特點(diǎn)。2015世界卒中日宣言明確提出“卒中后癡呆是卒中醫(yī)療不可或缺的一部分”，2016年的國(guó)際卒中大會(huì)（International Stroke Conference）也倡導(dǎo)將卒中和癡呆整合的干預(yù)策略。在過去30年間，國(guó)內(nèi)外學(xué)者通過對(duì)VCI的臨床研究，制定了一系列相關(guān)診療指南，如我國(guó)學(xué)者編寫的《中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》、《中國(guó)癡呆診療指南》、《中國(guó)血管性認(rèn)知障礙診療指導(dǎo)規(guī)范》、《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識(shí)》（2017、2019）等。當(dāng)前對(duì)我國(guó)PSCI的研究有諸多問題需要進(jìn)行探討。本次中國(guó)卒中學(xué)會(huì)圓桌會(huì)議召集從事卒中和認(rèn)知障礙的同行，對(duì)我國(guó)PSCI的流行病學(xué)、發(fā)生機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)、生物標(biāo)志物、預(yù)防和治療等方面的未來探索重點(diǎn)進(jìn)行商討，推動(dòng)實(shí)現(xiàn)PSCI可防可治的目標(biāo)。我國(guó)卒中后認(rèn)知障礙的流行病學(xué)現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)我國(guó)腦血管病和癡呆的疾病負(fù)擔(dān)沉重，患病率均呈上升趨勢(shì)，65歲以上老年人群中，血管性癡呆（vascular dementia，VaD）的患病率為1.50％，是僅次于AD的第二大常見癡呆類型。而65歲以上老年人輕度認(rèn)知障礙總體患病率為20.8％，其中腦血管病和血管危險(xiǎn)因素所致的輕度認(rèn)知障礙占所有輕度認(rèn)知障礙的42.0％。目前我國(guó)尚無關(guān)于PSCI發(fā)病率的全國(guó)性大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告。2013年國(guó)內(nèi)PSCI流行病學(xué)特征系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，卒中后3個(gè)月內(nèi)PSCI和卒中后癡呆（post-stroke dementia，PSD）的發(fā)病率分別為56.6%和23.2%。2015年，一項(xiàng)我國(guó)北京和上海社區(qū)人群的研究報(bào)道，依據(jù)MoCA量表、MMSE量表和Hachinski缺血指數(shù)量表（Hachinski ischemic score，HIS）等對(duì)患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示，PSCI的總體患病率高達(dá)80.97%，其中PSCI非癡呆（post-stroke cognitive impairment no dementia，PSCIND）患者占48.91%，PSD患者占32.05%。國(guó)際上PSCI研究報(bào)道的發(fā)病率差異較大，為19.3%～96%。伴隨人類壽命的延長(zhǎng)及卒中后生存率的提高，PSCI患病人數(shù)將繼續(xù)增加。PSCI不僅嚴(yán)重影響患者的日常生活能力和社會(huì)功能，還將增加患者病死率。有研究報(bào)道，PSD患者的病死率較非癡呆的卒中患者顯著增高。PSD患者5年生存率僅為39%，而同齡未出現(xiàn)癡呆的卒中患者5年生存率為75%。我國(guó)的研究顯示，PSD的1.5年死亡率顯著高于卒中后非癡呆患者（50% vs 8%）。目前PSCI流行病學(xué)研究存在的主要問題包括：①不同研究報(bào)道的PSCI發(fā)病率/患病率差異較大。造成較大差異的原因除人口特征、遺傳與環(huán)境差異及樣本量大小外，還有一個(gè)主要的原因就是納入標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，如PSCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)、評(píng)估距卒中事件的時(shí)間、卒中次數(shù)、卒中前認(rèn)知功能狀態(tài)等；另一個(gè)影響流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果的重要原因是對(duì)認(rèn)知功能的評(píng)估方法不統(tǒng)一，如不同的認(rèn)知評(píng)估量表對(duì)不同認(rèn)知域的側(cè)重不同，對(duì)認(rèn)知功能障礙的診斷敏感度也不同。②當(dāng)前流行病學(xué)研究報(bào)道的PSCI患病率普遍低于其實(shí)際患病率。牛津大學(xué)針對(duì)導(dǎo)致該偏倚的研究方法學(xué)問題進(jìn)行了系列報(bào)道：①納入標(biāo)準(zhǔn)不同導(dǎo)致的偏倚：這些研究在納入研究對(duì)象時(shí)傾向于排除那些不能參加認(rèn)知評(píng)估或隨訪的“大卒中”（l ar ger st r oke）患者；②失訪人群導(dǎo)致的偏倚：在卒中后1個(gè)月至5年的隨訪過程中有8.2%～43.4%的患者因死亡或退出等原因而失訪；③認(rèn)知評(píng)估量表的適用性導(dǎo)致的偏倚：流行病學(xué)調(diào)查研究中最常用的認(rèn)知評(píng)估量表為MoCA量表和MMSE量表。在完成隨訪的患者中，12%～24%的患者因語(yǔ)言、視聽和感覺運(yùn)動(dòng)等功能障礙或淡漠等神經(jīng)精神癥狀等原因，不能較好完成認(rèn)知檢測(cè)。而在這些排除入組的患者、失訪或不能完成認(rèn)知檢測(cè)的人群中，癡呆的發(fā)生率可能更高。今后我國(guó)PSCI流行病學(xué)研究的目標(biāo)是開展全國(guó)性PSCI流行病學(xué)調(diào)查研究，明確我國(guó)PSCI的發(fā)病率和患病率及其所帶來的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。面對(duì)目前PSCI流行病學(xué)研究存在的發(fā)病率/患病率差異大、評(píng)估不足等問題，在開展我國(guó)大規(guī)模PSCI發(fā)病率/患病率的流行病學(xué)調(diào)查研究前，需先解決以下問題：（1）統(tǒng)一PSCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)：見PSCI診斷部分。需強(qiáng)調(diào)的是，診斷標(biāo)準(zhǔn)中提及的時(shí)間點(diǎn)僅適用于PSCI的診斷，因?yàn)檎J(rèn)知功能改變是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，且與AD不同，部分PSCI患者的認(rèn)知障礙是可逆的，在探討PSCI的發(fā)生及演變或防治方面需對(duì)其進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。2016年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（American Heart Association，AHA）/美國(guó)卒中學(xué)會(huì)（Amer ic an Stroke Association，ASA）成人卒中康復(fù)指南推薦臨床上對(duì)所有卒中患者出院前均應(yīng)篩查認(rèn)知狀態(tài)。《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識(shí)》（2017、2019年）亦指出，需對(duì)PSCI高危個(gè)體或PSCI患者早期進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估，并推薦卒中發(fā)生后每3個(gè)月進(jìn)行認(rèn)知評(píng)估隨訪，但在對(duì)一個(gè)患者進(jìn)行多次評(píng)定隨訪時(shí)，需防止短時(shí)間間隔的評(píng)定，以避免練習(xí)效應(yīng)和測(cè)試疲勞。（2）開展卒中前的認(rèn)知篩查：當(dāng)前診斷的PSCI患者中不排除有部分或少量患者在卒中前即已存在認(rèn)知功能損害，因PSCI包括了卒中前已存在認(rèn)知障礙（pre-stroke cognitive impairment），卒中事件加重了其認(rèn)知下降的患者，這類患者多同時(shí)伴發(fā)退行性疾病如AD等。有研究報(bào)道，在PSD患者中，約1/3患者伴有AD病變。對(duì)于這類患者，卒中前的認(rèn)知篩查則尤為重要。（3）編制和選擇適合我國(guó)PSCI診斷的神經(jīng)心理量表：當(dāng)前臨床采用的神經(jīng)心理評(píng)定量表[詳見《卒中后認(rèn)知功能障礙管理專家共識(shí)（2019）》]多是根據(jù)AD等退行性疾病來編制的。PSCI與神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病相比具有自身特點(diǎn)：①PSCI主要累及卒中病灶區(qū)域相關(guān)的認(rèn)知功能，一般不引起全面性的認(rèn)知障礙，甚至可以沒有記憶力的下降；②PSCI可累及皮層和皮層下的認(rèn)知功能障礙；③PSCI患者因卒中導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言和視覺功能障礙，可顯著影響認(rèn)知功能的評(píng)估；④PSCI可以是暫時(shí)性的狀態(tài)。因此，需要選擇和編制適合PSCI的量表。針對(duì)PSCI的以上特點(diǎn)，在今后神經(jīng)心理量表的編制工作中需解決以下問題：①編制適合有運(yùn)動(dòng)、感覺、言語(yǔ)等神經(jīng)功能缺損癥狀患者的評(píng)估量表，如，對(duì)低教育水平的老人或優(yōu)勢(shì)側(cè)偏癱患者，可選擇MoCA基礎(chǔ)量表（MoCA-B），盡可能不選擇執(zhí)筆項(xiàng)目；針對(duì)有失語(yǔ)癥和（或）忽略的患者，可選擇伯明翰認(rèn)知篩查量表（Birmingham cognitive screen，BC o S）[1 8 ]和牛津認(rèn)知篩查量表（O x f o r dcognitive screen，OCS）；②根據(jù)患者的教育水平、職業(yè)等將全認(rèn)知域測(cè)評(píng)量表中各項(xiàng)認(rèn)知域按權(quán)重計(jì)算總分，或選擇適用的劃界值；③國(guó)外的部分認(rèn)知評(píng)估量表可能由于存在社會(huì)文化背景差異而不適用于中國(guó)人群，需根據(jù)地 域文化修訂本土化的版本，如MoCA香港版、長(zhǎng)沙版，漢化版OCS量表等；④在全國(guó)范圍內(nèi)統(tǒng)一各種量表的使用，如卒中前的篩查，針對(duì)低教育水平患者，針對(duì)優(yōu)勢(shì)側(cè)偏癱患者，有空間忽略、失語(yǔ)、視野缺損等患者分別統(tǒng)一選擇某種量表。此時(shí)則要求臨床醫(yī)師熟知各個(gè)認(rèn)知域及各種認(rèn)知評(píng)估量表，在采集病史或臨床檢查過程中適時(shí)選用合適的量表對(duì)卒中患者進(jìn)行評(píng)估。卒中后認(rèn)知障礙診斷的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn) 2017年及2019年的《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識(shí)》，均將PSCI定義為“在卒中這一臨床事件后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)達(dá)到認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的一系列綜合征，強(qiáng)調(diào)了卒中與認(rèn)知障礙之間潛在的因果關(guān)系以及兩者之間臨床管理的相關(guān)性，包括了多發(fā)性梗死、關(guān)鍵部位梗死、皮質(zhì)下缺血性梗死和腦出血等卒中事件引起的認(rèn)知障礙，同時(shí)也包括了腦退行性病變?nèi)鏏D在卒中后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展引起認(rèn)知障礙”。它包括了從PSCIND至PSD的不同程度的認(rèn)知功能障礙。 PSCI是VCI的一種亞型，特指卒中事件后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的認(rèn)知障礙，其病因可以是血管性、退變性或兩者的混合型。 目前國(guó)際上尚無對(duì)PSCI的明確定義，僅強(qiáng)調(diào)了卒中事件后發(fā)生的或加重的認(rèn)知功能障礙，但并未明確以下問題： （1）流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)，TIA后也會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知下降。這一認(rèn)知下降是否也屬于PSCI？盡管該命名用的是“卒中后”（post-stroke），但部分臨床研究將TIA患者納入研究，亦有部分研究將其排除。 （2）卒中事件與認(rèn)知障礙間的因果關(guān)系如何界定？對(duì)于該問題，國(guó)際上傾向于僅強(qiáng)調(diào)二者的時(shí)間（發(fā)生順序）關(guān)系，用卒中后3～6個(gè)月的時(shí)間來定義潛在的因果關(guān)系是否可靠？ （3）卒中事件發(fā)生多久后進(jìn)行認(rèn)知功能的評(píng)估？流行病學(xué)研究中對(duì)認(rèn)知的評(píng)估在卒中事件后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月或1年不等。卒中發(fā)生后短時(shí)間內(nèi)會(huì)出現(xiàn)急性的認(rèn)識(shí)功能下降，并在隨后的幾周時(shí)間內(nèi)有所恢復(fù)。2017年發(fā)表于Stroke 雜志的一項(xiàng)研究表明PSCI患者的MoCA評(píng)分在卒中發(fā)生后6個(gè)月較卒中后2個(gè)月有所提高，且患病率降低，其可能與血管再通、再灌注及腦的可塑性有關(guān)。因此，有研究提出PSCI的最終診斷應(yīng)在卒中事件后至少6個(gè)月后判斷，以留有充足的腦功能恢復(fù)的時(shí)間。那么，對(duì)于在卒中事件后認(rèn)知下降，但 在隨后的一段時(shí)間認(rèn)知功能恢復(fù)正常，這部分患者是否應(yīng)診斷為PSCI？或可診斷為PSCI狀態(tài)？同年，Nature Reviews Neurology雜志發(fā)表的一篇關(guān)于PSD的文章按照卒中后癡呆發(fā)生的時(shí)間將PSD分為早發(fā)型PSD（early-onsetPSD）和遲發(fā)型PSD（delayed-onset PSD）。早發(fā)型PSD指卒中事件后3～6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的癡呆；而在該時(shí)間窗內(nèi)未發(fā)生癡呆的卒中患者在隨后的時(shí)間里發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)較未發(fā)生卒中事件的對(duì)照人群高1.6～10.3倍，這些在卒中事件6個(gè)月后發(fā)生的癡呆被定義為遲發(fā)型PSD。根據(jù)該分類標(biāo)準(zhǔn)，PSCI可按照卒中事件后認(rèn)知障礙出現(xiàn)的時(shí)間分為早發(fā)型PSCI（early-onsetPSCI）（卒中事件后3～6個(gè)月）和遲發(fā)型PSCI（delayed-onset PSCI）（卒中事件后6個(gè)月后）。（4）各種PSCI臨床分類的診斷標(biāo)準(zhǔn)需進(jìn)一步明確。PSCI具有高度異質(zhì)性，包括卒中病因、卒中類型（出血/缺血）、卒中發(fā)生部位及責(zé)任血管等方面的異質(zhì)性，每種不同類型的PSCI其認(rèn)知障礙發(fā)展歷程可能不同，治療方法亦可能不同。因此，今后的PSCI診斷除區(qū)分認(rèn)知功能障礙程度外，還應(yīng)注明其臨床類型或性質(zhì)。建議在以后的臨床研究或臨床診療中，盡可能明確詳細(xì)診斷，并標(biāo)注臨床類型，如早發(fā)型PSD（多發(fā)梗死型）、晚發(fā)型PSCIND（PSCI-AD混合型）等。另外，不同類型的PSCI其認(rèn)知功能自然發(fā)展史可能不同，今后需在前瞻性隊(duì)列研究中明確并繪制不同類型的PSCI認(rèn)知功能改變的自然發(fā)展歷程。卒中后認(rèn)知障礙生物標(biāo)志物研究的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)
目前對(duì)PSCI的診斷主要依賴臨床表現(xiàn)、神經(jīng)心理評(píng)估和神經(jīng)影像學(xué)檢查。當(dāng)前也有學(xué)者提出從多組學(xué)角度尋找PSCI的生物標(biāo)志物是一個(gè)值得探索的方向。1 神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物早發(fā)型PSCI的發(fā)生主要與梗死部位及再灌注狀態(tài)有關(guān)。腦內(nèi)無癥狀血管病，如腦白質(zhì)病變、微出血等，是PSCI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨著現(xiàn)代神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，如動(dòng)脈自旋標(biāo)記灌注成像（artery spin labeling，ASL）、SWI、彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）等影像技術(shù)，有助于對(duì)腦低灌注、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)損傷和微出血等腦損傷的早期識(shí)別，也有助于對(duì)PSCI的臨床類型的分類。神經(jīng)影像學(xué)檢查的選擇及所檢測(cè)病灶見表1。但這些新型影像學(xué)檢測(cè)方法目前尚未在臨床常規(guī)應(yīng)用，其標(biāo)準(zhǔn)化模式尚需進(jìn)一步研究明確。
需要指出的是，不同于其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病所導(dǎo)致的認(rèn)知障礙，PSCI除神經(jīng)影像學(xué)可明確的卒中病灶外，并無特征性的病理表現(xiàn)；同時(shí)，卒中后一旦病灶穩(wěn)定后，不再持續(xù)釋放病理性物質(zhì)。因此，體液標(biāo)志物的價(jià)值和意義可能在于卒中后早期體液中腦損害相關(guān)分子對(duì)PSCI發(fā)生的預(yù)測(cè)及早期干預(yù)措施對(duì)PSCI防治的評(píng)估。目前尚無確立的或公認(rèn)的PSCI的腦脊液及血液標(biāo)志物。腦脊液內(nèi)β-淀粉樣蛋白（amyloidβ，Aβ）42、t-tau、p-tau是用于AD診斷的腦脊液標(biāo)志物，可用于伴發(fā)AD的混合型PSCI的診斷。有研究報(bào)道，VaD患者腦脊液中MMP-2和MMP-9水平較AD患者和健康老年對(duì)照者增高，二者與血腦屏障的破壞有關(guān)。腦脊液中α-1抗胰蛋白酶、纖溶酶原激活物抑制劑-1、載脂蛋白H亦可能與VaD相關(guān)。炎癥反應(yīng)是卒中后神經(jīng)元損傷的重要影響因素，研究表明血清中增高的CRP可預(yù)測(cè)卒中后認(rèn)知功能的下降和癡呆的發(fā)生。血清中β-分泌酶、晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）等可能與早期PSCI有關(guān)；Hcy、維生素B12、葉酸水平在PSCI患者中亦發(fā)生改變。然而這些標(biāo)志物未被廣泛證實(shí)，且缺乏與發(fā)病機(jī)制或病理特征及其發(fā)展進(jìn)程的相關(guān)性。在PSCI的生物標(biāo)志物研究中，應(yīng)著重于尋找與PSCI病理生理機(jī)制密切相關(guān)的標(biāo)志物，包括卒中的發(fā)生機(jī)制及卒中導(dǎo)致認(rèn)知障礙發(fā)生的機(jī)制。例如，導(dǎo)致PSCI發(fā)生的直接病理原因?yàn)殛P(guān)鍵腦區(qū)的神經(jīng)元損傷，因此尋找神經(jīng)元損傷有關(guān)的標(biāo)志物或可預(yù)測(cè)和反映認(rèn)知水平下降。腦脊液tau或神經(jīng)絲輕鏈（neurofilaments light chain，NFL）的濃度反映神經(jīng)元的損傷，且與認(rèn)知水平相關(guān)，是潛在的PSCI的生物標(biāo)志物。但這些體液標(biāo)志物可能隨卒中后病程進(jìn)展而發(fā)生動(dòng)態(tài)變化，因此，在確定標(biāo)志物的同時(shí)還需明確其隨病程進(jìn)展的變化歷程。因腦脊液采集相對(duì)困難，尤其對(duì)于卒中患者，所以開發(fā)血液生物標(biāo)志物（如外泌體等）則尤為重要，是今后PSCI標(biāo)志物研究的一個(gè)重要靶點(diǎn)。針對(duì)以上問題，今后PSCI生物標(biāo)志物研究需解決的重要科學(xué)問題包括：①開展基于影像表型的多組學(xué)研究，繪制認(rèn)知障礙（包括全面和特定認(rèn)知域功能障礙）相關(guān)的關(guān)鍵腦區(qū)或腦網(wǎng)絡(luò)（strategic brain regions and networks）定位圖譜；②尋找可預(yù)測(cè)PSCI發(fā)生的生物標(biāo)志物，明確其隨病程進(jìn)展的自然變化歷程，以實(shí)現(xiàn)對(duì)PSCI的預(yù)測(cè)或預(yù)后評(píng)估，為早期干預(yù)提供條件。 卒中后認(rèn)知障礙防治的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn) 1 卒中后認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素 目前PSCI相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)的危險(xiǎn)因素包括以下幾個(gè)方面（至少在2項(xiàng)獨(dú)立的研究中證實(shí)）： （1）卒中相關(guān)因素：卒中病變特征（如腦梗死部位、腦梗死面積），低灌注，卒中史（首發(fā)/再發(fā)），卒中發(fā)生時(shí)臨床缺損癥狀的嚴(yán)重程度。 （2）人口特征：年齡，教育水平。 （3）卒中前認(rèn)知狀態(tài)。 （4）心血管危險(xiǎn)因子：糖尿病、心房顫動(dòng)、心律失常。 （5）慢性腦病理改變：腦白質(zhì)病變，腦萎縮（全腦萎縮、顳葉萎縮），無癥狀梗死，腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）。 （6）風(fēng)險(xiǎn)基因：載脂蛋白Eε4等。近年在歐美人群中發(fā)現(xiàn)了一系列與VaD相關(guān)的易感風(fēng)險(xiǎn)突變。 （7）其他因素：癲癇發(fā)作、敗血癥。 （8）有研究表明，鐵、硒等微量元素、脂代謝異常等參與PSCI的發(fā)生發(fā)展，是PSCI發(fā)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)因子。 這些因素通過影響卒中的發(fā)生或大腦順應(yīng)性（詳見病理生理機(jī)制部分）而影響PSCI的發(fā)生。針對(duì)卒中的發(fā)生，在今后的危險(xiǎn)因素研究中，可嘗試尋找預(yù)測(cè)卒中定位損害的危險(xiǎn)因素，如心房顫動(dòng)、局灶性動(dòng)脈粥樣硬化等。除以上危險(xiǎn)因素外，心肌梗死、心絞痛、心功能衰竭、高脂血癥、肥胖、抑郁、生活方式（如吸煙、缺乏鍛煉等）等因素可增加VCI發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，這些因素是否與PSCI有關(guān)仍待進(jìn)一步確認(rèn)。在后續(xù)PSCI臨床研究中應(yīng)盡可能詳細(xì)地收集患者資料，尤其是飲食及運(yùn)動(dòng)等生活方式，以利于尋找PSCI的危險(xiǎn)或保護(hù)因子。PSCI研究中存在的一個(gè)主要問題是對(duì)照組應(yīng)選擇哪種人群，是未發(fā)生卒中的健康人群還是發(fā)生卒中后但無認(rèn)知障礙的人群？目前的研究多為無認(rèn)知障礙的卒中人群，但這樣易掩蓋卒中相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的作用。遺傳因素在卒中和VCI中的作用受到重視。針對(duì)大樣本的臨床診斷信息準(zhǔn)確的患者，可開展相關(guān)的遺傳易感關(guān)聯(lián)分析，通過遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（polygenic risk score，PRS），評(píng)價(jià)遺傳易感基因和變異在風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型中的效果。基于目前的全基因組遺傳關(guān)聯(lián)分析（genome-wideassociation analysis，GWAS）和全基因組測(cè)序等分析，對(duì)于卒中、血管性病變、VaD和AD等，在歐美人群中已開展了相應(yīng)的研究，發(fā)現(xiàn)了系列易感風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)，對(duì)于個(gè)體臨床發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)有一定的參考意義。但由于我國(guó)人群和歐美人群在遺傳背景方面的差異，基于歐美人群的研究，不能夠完全應(yīng)用到我國(guó)人群。因此，迫切需要針對(duì)我國(guó)PSCI群體的遺傳分析，識(shí)別和鑒定易感風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，針對(duì)性指導(dǎo)臨床用藥和干預(yù)。今后PSCI生物標(biāo)志物研究的一項(xiàng)重要任務(wù)是明確PSCI的危險(xiǎn)因素及其對(duì)認(rèn)知障礙的貢獻(xiàn)大小，并根據(jù)危險(xiǎn)因素、生物標(biāo)志物及遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，建立一套對(duì)卒中患者PSCI的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系。 2 卒中后認(rèn)知障礙的預(yù)防及治療 PSCI是臨床異質(zhì)性較大的一類綜合征，PSCI患者既患有卒中，又患有認(rèn)知障礙，所以對(duì)PSCI的防治應(yīng)同時(shí)包括針對(duì)卒中和認(rèn)知障礙的防治。因此，當(dāng)前對(duì)卒中的防治指南同樣適用于PSCI，控制卒中的危險(xiǎn)因素（如高血壓、糖尿病、高脂血癥等）、減少卒中的發(fā)生，是PSCI預(yù)防的基石[詳見《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識(shí)》]。除了對(duì)高血壓、糖尿病、高脂血癥的控制，還應(yīng)積極改善生活方式，如合理膳食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、戒煙、戒酒等。多模式干預(yù)（multidomainintervention）也受到越來越多的關(guān)注。芬蘭老 年人預(yù)防認(rèn)知障礙和殘疾的干預(yù)研究（Finnish Geriatric Intervention Study to PreventCog n itive Impairment and Disabi l ity，F(xiàn)INGER）結(jié)果顯示，多模式干預(yù)（均衡營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知訓(xùn)練、控制血管危險(xiǎn)因素）可預(yù)防認(rèn)知下降，該研究為PSCI的多模式干預(yù)臨床試驗(yàn)提供了經(jīng)驗(yàn)借鑒和理論支持。在PSCI的危險(xiǎn)因素中，無癥狀腦血管病，如無癥狀腦梗死、腦白質(zhì)病變、微出血等，在老年人群中廣泛存在，是卒中和PSCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但目前尚缺乏針對(duì)該人群的卒中或PSCI的預(yù)防研究。2017年，AHA/ASA工作組提出將對(duì)無癥狀腦血管病的管理作為卒中的一級(jí)預(yù)防策略。對(duì)于腦內(nèi)已存在無癥狀梗死或腦白質(zhì)病變但尚未發(fā)生卒中的高危人群應(yīng)如何管理，目前尚無指南推薦意見。對(duì)該人群應(yīng)用阿司匹林或其他抗血小板藥物治療是否可預(yù)防癥狀性卒中或PSCI的發(fā)生，目前也缺乏研究報(bào)道。針對(duì)該人群的高血壓治療目標(biāo)值也有待進(jìn)一步研究確定。 對(duì)于已經(jīng)發(fā)生卒中的患者應(yīng)注重卒中二級(jí)預(yù)防，積極治療卒中，預(yù)防再發(fā)卒中，可預(yù)防PSCI的發(fā)生和（或）進(jìn)展，因?yàn)槊繌?fù)發(fā)一次卒中都會(huì)增加認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)。低灌注是PSCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，研究顯示針對(duì)命名性失語(yǔ)的卒中患者積極恢復(fù)卒中后腦血流灌注可在短期內(nèi)（5 d）改善失語(yǔ)癥狀；卒中后rt-PA溶栓治療可改善患者6個(gè)月后的日常生活能力，但對(duì)認(rèn)知水平并無明顯改善。卒中超早期的血管再通與再灌注治療是否可預(yù)防PSCI的發(fā)生仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。對(duì)PSCI的治療應(yīng)以預(yù)防認(rèn)知功能進(jìn)一步下降、提高認(rèn)知水平、改善精神行為癥狀、提高日常基本功能、降低病死率、管理卒中后的其他功能缺損為目的。《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識(shí)》指出，對(duì)于PSCI提倡及早篩查發(fā)現(xiàn)、及時(shí)綜合干預(yù)的原則。綜合干預(yù)包括了前述對(duì)已知危險(xiǎn)因素的干預(yù)、藥物治療和康復(fù)治療。現(xiàn)有證據(jù)表明對(duì)PSCI有治療作用的藥物包括膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏）、非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受體拮抗劑（美金剛）、尼麥角林、尼莫地平、丁苯酞、奧拉西坦等，需要進(jìn)一步針對(duì)發(fā)病機(jī)制尋找新的治療藥物。PSCI的康復(fù)訓(xùn)練包括補(bǔ)償訓(xùn)練策略和直接修復(fù)認(rèn)知訓(xùn)練，需要進(jìn)一步探索和優(yōu)化相關(guān)技術(shù)與方案。3 卒中后認(rèn)知障礙防治的挑戰(zhàn)
目前對(duì)PSCI的臨床防治主要參考對(duì)VCI或癡呆的防治策略，缺乏針對(duì)PSCI防治的縱向臨床研究，包括藥物治療、康復(fù)治療（包括軀體康復(fù)和認(rèn)知康復(fù)）及多模式干預(yù)等。而今后PSCI的臨床研究開展前，需先建立規(guī)范的PSCI臨床研究模式：包括入組標(biāo)準(zhǔn)（涉及PSCI的診斷、卒中前認(rèn)知評(píng)估）、結(jié)局的評(píng)估（涉及認(rèn)知評(píng)估方法、混雜因素的影響）等。需指出的是，PSCI具有高度異質(zhì)性，所以對(duì)PSCI的干預(yù)試驗(yàn)需根據(jù)患者的異質(zhì)性，即針對(duì)不同PSCI類型/認(rèn)知領(lǐng)域損害的臨床分型進(jìn)行分層研究，針對(duì)性地進(jìn)行臨床前期或者臨床試驗(yàn)，為PSCI患者提供精準(zhǔn)的預(yù)防及治療證據(jù)。 卒中后認(rèn)知障礙的病理生理機(jī)制和潛在防治靶點(diǎn) AD臨床治療試驗(yàn)相繼失敗，其原因之一是干預(yù)時(shí)機(jī)太晚，認(rèn)知障礙已經(jīng)發(fā)生，推薦應(yīng)在癡呆前針對(duì)高危人群進(jìn)行預(yù)防干預(yù)。同樣，PSCI在做出診斷時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)認(rèn)知障礙，此時(shí)干預(yù)或許已錯(cuò)過最佳干預(yù)時(shí)機(jī)。因此，在卒中發(fā)生后預(yù)判哪些患者會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知障礙并進(jìn)行早期干預(yù)尤為重要。腦梗死部位和范圍與癡呆發(fā)生有密切關(guān)系，但并不能解釋所有PSCI病例。明確與認(rèn)知相關(guān)的梗死部位、尋找認(rèn)知障礙預(yù)測(cè)指標(biāo)是PSCI預(yù)防研究的重要內(nèi)容（預(yù)防卒中的發(fā)生不可忽視）。認(rèn)知障礙的預(yù)測(cè)指標(biāo)應(yīng)與其病理生理機(jī)制密切相關(guān)。卒中事件通過缺血缺氧導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)的損傷及導(dǎo)致腦網(wǎng)絡(luò)功能障礙，如腦白質(zhì)纖維物理連接的斷裂或者腦功能網(wǎng)絡(luò)連接的異常等，從而造成認(rèn)知功能障礙。卒中導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的發(fā)生依賴于兩個(gè)關(guān)鍵因素：卒中病變特征和腦順應(yīng)性。易患癡呆的卒中病變即使在大腦順性較高的條件下也可導(dǎo)致急性期認(rèn)知障礙；相反，當(dāng)患者的腦順應(yīng)性較低時(shí)，即使是較輕的血管損傷，如腔隙性腦梗死，也可導(dǎo)致認(rèn)知障礙發(fā)生。1 卒中病變 易患癡呆的卒中病變包括廣泛梗死（即大面積梗死和多發(fā)性梗死）和可破壞認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)或環(huán)路的關(guān)鍵部位梗死。卒中發(fā)生后血管是否再通、腦灌注是否充足也是決定認(rèn)知障礙發(fā)生的關(guān)鍵因素。認(rèn)知相關(guān)的關(guān)鍵腦區(qū)包括優(yōu)勢(shì)大腦半球（通常為左側(cè)大腦半球）幕上梗死，及大腦前、后動(dòng)脈供血區(qū)（優(yōu)勢(shì)側(cè)角回、額中回、顳中回、丘腦、優(yōu)勢(shì)側(cè)基底節(jié)區(qū)）。 2 大腦順應(yīng)性 大腦順應(yīng)性指大腦抵抗損傷或從損傷中恢復(fù)以維持大腦正常功能的總體能力。而大腦順應(yīng)性又依賴于以下兩方面因素： （1）認(rèn)知儲(chǔ)備（cognitive reserve）：指大腦通過調(diào)動(dòng)尚存的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)或重新搭建可替代的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，以抵御病理?yè)p害，從而維持最佳認(rèn)知功能的能力。認(rèn)知儲(chǔ)備與年齡、教育水平和生活方式（如參加智力活動(dòng)和規(guī)律的體育鍛煉）有關(guān)。早發(fā)型PSCI的危險(xiǎn)因素、年齡、教育水平和生活方式可能通過影響認(rèn)知儲(chǔ)備而促進(jìn)認(rèn)知障礙的發(fā)生。 （2）大腦儲(chǔ)備（brain reserve）：指可抵抗損傷和病理改變（如淀粉樣斑塊和腦白質(zhì)病變）以維持足夠大腦功能的能力。例如，AD腦內(nèi)存在的淀粉樣斑塊和腦小血管病中存在的腦白質(zhì)病變、腔隙、微出血、腦室周圍間隙擴(kuò)大等慢 性腦病理改變可能通過影響大腦儲(chǔ)備而降低大腦對(duì)血管損害的順應(yīng)力。 早發(fā)型PSCI主要由卒中病灶特征及再灌注情況決定，而晚發(fā)型PSCI主要由是否再發(fā)卒中、腦順應(yīng)力等因素決定。腦順應(yīng)性如何量化評(píng)估是今后研究的一個(gè)重要內(nèi)容。上述病理生理機(jī)制闡釋了相關(guān)危險(xiǎn)因素如何導(dǎo)致PSCI的發(fā)生，也為PSCI高危人群的篩選和防治靶標(biāo)的研究提供了方向。 綜上所述，PSCI優(yōu)先研究方向歸納為以下幾個(gè)主要方面：①建立PSCI統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及適用于PSCI的認(rèn)知功能評(píng)估工具；②進(jìn)一步探索不同臨床類型的PSCI的病理生理機(jī)制和認(rèn)知障礙自然發(fā)展歷程（轉(zhuǎn)歸與預(yù)后），繪制不同類型的PSCI的認(rèn)知功能軌跡圖（cognitive trajectory）；③開展大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查研究，評(píng)估我國(guó)PSCI的患病率/發(fā)病率及危險(xiǎn)因素；④尋找可預(yù)測(cè)PSCI發(fā)生的生物標(biāo)志物及其遺傳易感基因，并結(jié)合危險(xiǎn)因素及生物標(biāo)志物，建立一套對(duì)PSCI的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系；⑤開展基于影像表型的多組學(xué)研究，繪制認(rèn)知障礙（包括全面和特定認(rèn)知域功能障礙）相關(guān)的關(guān)鍵腦區(qū)或腦網(wǎng)絡(luò)定位圖譜；⑥針對(duì)潛在的病理生理學(xué)機(jī)制，探索藥物和非藥物治療方法，并建立針對(duì)不同類型PSCI患者的認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練方案；⑦建立規(guī)范的PSCI臨床研究模式：包括入組標(biāo)準(zhǔn)（涉及PSCI的診斷、卒中前認(rèn)知評(píng)估）、結(jié)局的評(píng)估（涉及卒中后認(rèn)知評(píng)估的時(shí)間和方法）等。并根據(jù)患者的異質(zhì)性進(jìn)行分層，針對(duì)性地進(jìn)行臨床試驗(yàn)，為PSCI患者提供精準(zhǔn)的預(yù)防及治療方案。
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