DNA損傷的后果很嚴(yán)重，所以生物進(jìn)化出了各種修復(fù)手段，針對(duì)不同類型的損傷。真核生物的DNA修復(fù)主要有4種類型：核苷酸切除修復(fù)（NER）、堿基切除修復(fù)（BER）、錯(cuò)配修復(fù)（MMR）和雙鏈斷裂修復(fù)（DSBR）。

NER可切除大片段的DNA損傷，BER可修復(fù)個(gè)別堿基的損傷，MMR用于修復(fù)堿基的錯(cuò)配，而DSBR又包括兩種機(jī)制：非同源末端連接（NHEJ）和同源重組（HR）。NHEJ直接連接斷端而不需要模板，HR使用完整的姐妹染色單體作為修復(fù)模板。

多數(shù)DNA修復(fù)用的蛋白在平時(shí)不會(huì)大量表達(dá)。例如很多修復(fù)途徑需要核酸內(nèi)切酶，但內(nèi)切酶同時(shí)也可以降解核酸，造成額外的損傷，所以只有在需要時(shí)才會(huì)大量合成。其它與修復(fù)相關(guān)蛋白的表達(dá)以及活性也同樣需要一個(gè)調(diào)控機(jī)制。

另一方面，修復(fù)會(huì)涉及DNA合成、染色質(zhì)重塑等過(guò)程，需要足夠的核苷酸、還原力、甲基和乙?；w等，所以這個(gè)調(diào)控機(jī)制還要負(fù)責(zé)啟動(dòng)代謝重編程，以提供代謝方面的支持。

這種調(diào)控機(jī)制由DNA的損傷觸發(fā)，引起細(xì)胞內(nèi)的一系列相關(guān)反應(yīng)，統(tǒng)稱為DNA損傷反應(yīng)（DNA damage response，DDR）。DDR識(shí)別損傷，然后啟動(dòng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，根據(jù)損傷程度決定細(xì)胞命運(yùn)。如果損傷嚴(yán)重到難以修復(fù)，細(xì)胞會(huì)進(jìn)入凋亡甚至壞死；如果損傷輕微并可修復(fù)，細(xì)胞繼續(xù)存活并啟動(dòng)修復(fù)程序。

DDR從兩個(gè)方面對(duì)需要修復(fù)的細(xì)胞進(jìn)行調(diào)整：一方面通過(guò)激活DNA損傷檢查點(diǎn)阻止細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂期，直至修復(fù)完成；另一方面則激活并協(xié)調(diào)各種修復(fù)途徑，以及誘導(dǎo)代謝重編程。

一般認(rèn)為，DDR中起主導(dǎo)作用的是三個(gè)PI3K相關(guān)激酶（PIKK）家族的激酶：DNA依賴性蛋白激酶（DNA-PK）、毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥突變激酶（ATM），以及ATM和Rad3相關(guān)激酶（ATR）。

DNA-PK和ATM主要參與DSB（雙鏈斷裂）修復(fù)，而ATR參與多種DNA損傷的修復(fù)，特別是與DNA復(fù)制相關(guān)的損傷。ATR的多功能性使其對(duì)于復(fù)制細(xì)胞的生存能力至關(guān)重要。

DNA-PK發(fā)現(xiàn)于1985年，1993年有人意識(shí)到它可能在體內(nèi)被DNA雙鏈斷裂（DSB）激活。后來(lái)在腫瘤細(xì)胞和修復(fù)缺陷小鼠中的一系列實(shí)驗(yàn)證明DNA-PK對(duì)于DSB修復(fù)中的非同源末端連接（NHEJ）途徑非常重要。

DNA-PK本身并不能識(shí)別損傷部位，它需要一種輔助的蛋白因子Ku80。其實(shí)DDR的三個(gè)激酶都是被特定的蛋白因子募集至DNA損傷位點(diǎn)的，ATM需要NBS1，ATR需要ATRIP。

Ku異二聚體的結(jié)構(gòu)為籃狀，具有容納dsDNA末端的中心腔。Ku與斷裂的雙鏈DNA末端結(jié)合，然后募集DNA-PK并激活。DNA-PK結(jié)合并穩(wěn)定DNA末端，隨后募集其他NHEJ核心因子，將末端緊密對(duì)齊并連接起來(lái)。

NHEJ將兩個(gè)斷裂的DNA末端連接起來(lái)，無(wú)需修復(fù)模板。盡管NHEJ可能引入錯(cuò)誤，但哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的大多數(shù)DSB是由此途徑修復(fù)的。只有當(dāng)NHEJ失效時(shí)，細(xì)胞才必須使用其他末端連接途徑，例如由DNA聚合酶θ介導(dǎo)的末端引入途徑，該途徑可以引入廣泛的突變。

在淋巴細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中，需要通過(guò)基因重排產(chǎn)生抗體多樣性，所以抗體和T細(xì)胞受體基因座中會(huì)產(chǎn)生DSB。這些DSB需要NHEJ進(jìn)行修復(fù)，因此大多數(shù)NHEJ相關(guān)缺陷會(huì)導(dǎo)致哺乳動(dòng)物嚴(yán)重的免疫缺陷。

參考文獻(xiàn)：

1. Dennis Kj?lhede Jeppesen, et al. DNA repair deficiency in neurodegeneration. Prog Neurobiol. 2011 Jul;94(2):166-200.

2. Marc-Olivier Turgeon, et al. DNA Damage, Repair, and Cancer Metabolism. Front Oncol. 2018 Feb 5;8:15.

3. Dan Zhang, et al. The interplay between DNA repair and autophagy in cancer therapy. Cancer Biol Ther. 2015;16(7):1005-13.

4. Andrew N Blackford, et al. ATM, ATR, and DNA-PK: The Trinity at the Heart of the DNA Damage Response. Mol Cell. 2017 Jun 15;66(6):801-817.