腸道菌群是一個(gè)由微生物組成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)，它們維持著胃腸道的穩(wěn)態(tài)并通過產(chǎn)生生物活性代謝物來發(fā)揮作用。腸道微生物群的代謝能力大大超過了人體細(xì)胞的代謝能力(Cani et al, 2019)，這些生物活性代謝物可以直接或間接地影響宿主的生理機(jī)能。越來越多的研究表明，腸道菌群對(duì)宿主機(jī)體生理學(xué)的大部分作用都與微生物代謝物有關(guān)(Li et al, 2014)，微生物產(chǎn)生的代謝物是基于飲食影響宿主生理過程的關(guān)鍵介質(zhì) (Koh et al, 2016)（圖1）。

    結(jié)腸是微生物發(fā)酵的主要場(chǎng)所，因?yàn)槠湎鄬?duì)較高pH值以及較低的細(xì)胞更新和氧化還原電位為細(xì)菌的增殖提供了有利條件(Oliphant & Emma,  2019)。此外，微生物在機(jī)體其他部位也發(fā)揮重要作用，例如小腸微生物調(diào)節(jié)宿主進(jìn)行的營養(yǎng)吸收和代謝(Martinez et al, 2018)。但是，腸道微生物進(jìn)行的特定發(fā)酵途徑可能導(dǎo)致形成有毒化合物，這些化合物可能會(huì)破壞宿主上皮并引起炎癥。

1.腸道菌群對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)的代謝

    在日常飲食中，碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪是機(jī)體消耗的三種宏量營養(yǎng)素，但它們?cè)隗w內(nèi)不是被完全消化。一旦營養(yǎng)素的攝入量超過消化率，就可以逃逸初級(jí)消化，機(jī)體不能完全消化的飲食中的營養(yǎng)素會(huì)作為微生物代謝的底物，產(chǎn)生發(fā)酵副產(chǎn)品影響宿主健康。

1.1.丙酮酸代謝

    機(jī)體的丙酮酸主要來自碳水化合物，是糖酵解途徑的終產(chǎn)物，在糖、氨基酸和脂肪的代謝聯(lián)系中起著重要作用。如圖2，宿主腸道微生物可以發(fā)酵丙酮酸產(chǎn)生琥珀酸、乳酸和乙酰輔酶A，這些中間產(chǎn)物可以進(jìn)一步代謝為短鏈脂肪酸(Short chain fatty acids, SCFAs) (Oliphant & Emma,  2019)。

    腸道菌群通過乙酰輔酶A或Wood-Ljungdahl途徑產(chǎn)生乙酸。丙酸是通過琥珀酸途徑從琥珀酸轉(zhuǎn)化為甲基丙二酰輔酶A產(chǎn)生的，也可以通過丙烯酸途徑和丙二醇途徑合成(Hetzel et al, 2003)。丁酸是由兩個(gè)乙酰輔酶A縮合并隨后還原為丁酰輔酶A形成的。此外，腸道中的某些微生物可以同時(shí)使用乳酸和乙酸來合成丁酸。

    SCFAs是目前研究最深入和最廣泛的腸道菌群代謝終產(chǎn)物，它具有十分重要和廣泛的生理作用，可以調(diào)節(jié)腸道、神經(jīng)、血液、內(nèi)分泌、免疫以及神經(jīng)系統(tǒng)的功能，在維持腸道健康、預(yù)防和改善包括癌癥在內(nèi)的多種非傳染性疾病方面發(fā)揮了重要作用(Raman et al, 2016)。SCFAs的具體作用已經(jīng)在之前的文章詳細(xì)敘述。

    除了SCFAs外，丙酮酸代謝的最終產(chǎn)物還有少量醇，包括乙醇、丙醇和2,3-丁二醇。醇類轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，其中涉及轉(zhuǎn)化為SCFAs的生理過程，在此過程會(huì)產(chǎn)生有毒醛。因此，高濃度的內(nèi)源性醇被認(rèn)為是導(dǎo)致非酒精性脂肪肝（NAFLD）發(fā)生的一個(gè)因素。甲醇可作為甲烷和乙酰產(chǎn)生的底物，乙醇可與丙酸偶聯(lián)以發(fā)酵為SCFAs、戊酸。戊酸是一種研究較少的代謝物，但已證明它在體外和體內(nèi)都能抑制癌細(xì)胞的生長和抑制某些梭菌的生長(McDonald et al, 2018)。

1.2.氨基酸分解代謝

    宿主對(duì)蛋白質(zhì)的消化代謝比碳水化合物和脂肪更易變，對(duì)蛋白質(zhì)的消化代謝受到蛋白質(zhì)來源、食品加工等因素的影響(Roager et al, 2016)。氨基酸發(fā)酵產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物，包括胺、酚類、吲哚類和含硫化合物等有毒物質(zhì)，但是氨基酸代謝最豐富的終產(chǎn)物是SCFAs(Yao et al, 2016)。

    腸道菌群在氨基酸分解的起始步驟中發(fā)揮兩種重要的作用，即脫氨生成羧酸和氨，或脫羧生成胺和二氧化碳。氨可以抑制線粒體耗氧量，減少IECs的SCFAs代謝，因此過量的氨會(huì)對(duì)宿主產(chǎn)生負(fù)面影響(Oliphant & Emma, 2019)。然而，宿主腸上皮細(xì)胞(intestinal epithelial cells, IECs)可以通過轉(zhuǎn)化為瓜氨酸和谷氨酰胺來控制氨濃度，所以目前尚不明確蛋白質(zhì)分解代謝的有毒界限。

1.2.1.含硫氨基酸

含硫氨基酸蛋氨酸和半胱氨酸的分解代謝產(chǎn)生硫化氫和甲硫醇(Yao et al, 2016; Portune et al, 2016)。許多不同的細(xì)菌物種在其基因組中均包含含硫氨基酸必需的降解酶，包括芽孢桿菌屬，梭狀芽孢桿菌屬和雙歧桿菌屬。

硫化氫可以甲基化為甲硫醇，然后甲基化為二甲基硫醚，這個(gè)過程是解毒的過程，因?yàn)樾纬僧a(chǎn)物的毒性逐漸降低。甲硫醇也可以轉(zhuǎn)化為硫化氫，然后氧化為硫酸鹽以進(jìn)行解毒。硫酸鹽可被還原硫酸鹽的細(xì)菌利用，這是腸道硫循環(huán)的一部分。

1.2.2.芳香族氨基酸

芳香族氨基酸降解可以產(chǎn)生多種吲哚和酚類化合物，它們可以作為毒素或神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用(Gao et al, 2018)。

    色氨酸(L-tryptophan, Trp)是哺乳動(dòng)物必需的營養(yǎng)物質(zhì)，其內(nèi)源性代謝物參與腸道免疫穩(wěn)態(tài)和多種免疫疾病。色氨酸的分解代謝可以產(chǎn)生色胺和吲哚。吲哚是多種擬桿菌和腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生的色氨酸的主要細(xì)菌代謝物，在宿主防御中發(fā)揮重要作用。它通過增加緊密連接蛋白的表達(dá)和下調(diào)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)來增強(qiáng)腸道屏障(Bansal et al, 2010)，還可以誘導(dǎo)腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽1(GLP-1)，抑制胃的分泌和蠕動(dòng)，促進(jìn)飽腹感。此外，吲哚還是細(xì)菌的信號(hào)分子，影響著細(xì)菌的運(yùn)動(dòng)、生物膜的形成、抗生素的耐藥性和毒性，可以抑制腸道沙門氏菌等病原體的定植能力(Li&Young, 2013)。但是吲哚過量會(huì)增加對(duì)肝臟的釋放量，在肝臟中，吲哚被硫酸化為吲哚氧基硫酸鹽，這是一種與慢性腎臟疾病相關(guān)的尿毒癥毒素。

圖3腸道中微生物群相關(guān)的色氨酸代謝(Gao et al, 2018)

    酪氨酸的代謝物有酪胺、苯酚、丙酮酸鹽等。酪胺是一種神經(jīng)遞質(zhì)，可由某些腸道細(xì)菌通過脫羧作用產(chǎn)生(Pugin et al, 2017)，能促進(jìn)去甲腎上腺素釋放，增高血糖水平，還可以促進(jìn)腸道內(nèi)分泌細(xì)胞釋放5-羥色胺(Oliphant & Emma, 2019)。

    苯丙氨酸經(jīng)腸道菌群代謝可以產(chǎn)生苯乙胺和反式肉桂酸。苯乙胺可以通過促進(jìn)兒茶酚胺和5-羥色胺的釋放提高情緒和能量代謝。但是攝入過量苯乙胺會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響。有研究表明，苯乙胺在腸道內(nèi)的產(chǎn)生與克羅恩病正相關(guān)，與糞大腸桿菌呈負(fù)相關(guān)(Santoru et al, 2017)。

1.2.3.堿性氨基酸

    腸道內(nèi)的多種細(xì)菌如雙歧桿菌、梭菌、乳酸菌和鏈球菌等可以使堿性氨基酸脫羧形成胺副產(chǎn)物(Pugin et al, 2017)。精氨酸可以通過脫羧作用轉(zhuǎn)化為呱丁胺，還可以轉(zhuǎn)化為其他氨基酸如鳥氨酸和谷氨酸，谷氨酸可以被脫氨生成4-氨基丁酸（GABA）。GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，其受體表達(dá)的改變與抑郁癥和焦慮癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān) (Bravo et al, 2011)，還可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞的增殖，調(diào)節(jié)免疫特性(Bjurst?m et al, 2008)。

    組氨酸分解代謝可產(chǎn)生組胺。研究表明，細(xì)菌產(chǎn)生的組胺在體內(nèi)抑制促炎細(xì)胞因子TNF-α的產(chǎn)生，在體外抑制IL-1和IL-12的產(chǎn)生，同時(shí)防止腸道細(xì)菌移位(Elenkov et al, 1998)。組胺也是一中神經(jīng)遞質(zhì)，低濃度的組胺與阿爾茨海默病、抽搐和癲癇發(fā)作有關(guān)；高濃度的組胺與睡眠障礙、帕金森病、精神分裂癥和孤獨(dú)癥有關(guān)(Nuutinen & Panula, 2010)。

1.3.脂質(zhì)分解代謝

    總膳食脂肪中只有不到5%的脂肪可以到達(dá)結(jié)腸，據(jù)估計(jì)，人每天只有大約4-5克脂肪到達(dá)結(jié)腸(Morales et al, 2016)。腸道微生物具有脂肪酶，能將甘油三酯和磷脂降解為極性頭基和游離脂質(zhì)。甘油三酯是主要的膳食脂肪，磷脂是以磷脂酰膽堿的形式存在，只有很少一部分。胃腸道的細(xì)菌如乳酸桿菌、腸球菌和梭狀芽孢桿菌可以將甘油三酯還原為1,3-丙二醇。膽堿可以通過梭狀芽孢桿菌代謝為三甲胺(Oliphant & Emma, 2019)。

    微生物不能在腸道厭氧環(huán)境中分解游離脂質(zhì)。但是腸道中的游離脂質(zhì)具有抗菌特性，并且可以直接識(shí)別宿主受體與之相互作用。飽和脂肪酸可以激活TLR介導(dǎo)的促炎癥信號(hào)通路，而ω-3不飽和脂肪酸可以抑制此通路(Huang et al, 2012)。因此，與肥胖共同發(fā)生的慢性炎癥可能是由于上述自由脂質(zhì)的促炎癥特性、碳水化合物發(fā)酵產(chǎn)生的抗炎性SCFAs的缺乏（高脂飲食往往碳水化合物含量較低）或兩者結(jié)合的結(jié)果(Morales et al, 2016)。據(jù)研究，高脂飲食對(duì)腸道微生物群的組成產(chǎn)生了影響，但尚不清楚是由于脂肪含量增加還是碳水化合物相對(duì)減少造成的影響。

2.腸道菌群代謝物的作用

    微生物代謝物作為腸道微生物的信號(hào)，可以激活或抑制內(nèi)源性信號(hào)途徑，或作為宿主細(xì)胞的營養(yǎng)源(Sonnenburg& BaCkhed, 2016)。這些化學(xué)信使調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境以耐受或不耐受特定的共生微生物?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了理解腸道微生物群如何對(duì)宿主產(chǎn)生這些影響的重要性。本文概述了近幾年來開展的工作，這些工作有助于我們了解腸道微生物群如何通過產(chǎn)生小分子代謝物與我們溝通，以及這些宿主-微生物相互作用如何影響廣泛的疾病。

2.1.短鏈脂肪酸

    SCFAs包括乙酸、丙酸、丁酸和戊酸，是膳食纖維細(xì)菌發(fā)酵的產(chǎn)物，是腸腔內(nèi)最豐富的微生物代謝產(chǎn)物之一。SCFAs通過幾種機(jī)制促進(jìn)宿主-微生物群代謝：(i)它們很容易被用作產(chǎn)生宿主內(nèi)源性代謝物的碳源；(ii)作為激活宿主G-蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）的信號(hào)分子；(iii)通過抑制組蛋白脫乙酰酶（HDACs）影響宿主基因的表達(dá)。

    SCFAs可以通過減輕炎癥、改善自身免疫性疾病和過敏、維持腸道屏障（圖4）和介導(dǎo)腸道病原體的定植抗性來增強(qiáng)宿主的健康，調(diào)節(jié)多個(gè)系統(tǒng)的功能，如腸道、神經(jīng)、內(nèi)分泌和血液系統(tǒng)。大量的證據(jù)表明SCFAs在在維持腸道健康、預(yù)防和改善包括癌癥在內(nèi)的多種非傳染性疾病方面發(fā)揮了重要作用，是疾病、營養(yǎng)和腸道菌群之間最重要的中間物質(zhì)之一。作為關(guān)鍵介質(zhì)直接或間接在機(jī)體多個(gè)器官和組織中發(fā)揮著重要的生理作用。

2.2. 色氨酸(TRP)代謝物

    腸道微生物分解TRP產(chǎn)生含吲哚的代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物通過激活調(diào)節(jié)免疫的配體門控轉(zhuǎn)錄因子芳香烴受體（AHR）來調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)。TRP代謝產(chǎn)物對(duì)AHR的刺激在很大程度上提高了抗炎反應(yīng)，有助于維持宿主-腸道微生物群的穩(wěn)態(tài)。

       TRP代謝物能增加腸屏障功能。吲哚能夠通過增加頂端連接蛋白的表達(dá)來增加腸屏障功能（圖4），從而改善與腸道炎癥相關(guān)的疾病。此外，吲哚被證明可以調(diào)節(jié)食欲激素GLP-1的釋放。短時(shí)間暴露于結(jié)腸腸內(nèi)分泌細(xì)胞中吲哚的生理水平會(huì)導(dǎo)致GLP-1的釋放增加，而長時(shí)間暴露會(huì)抑制GLP-1的分泌(Chimerel et al, 2014)。5-羥色胺也是腸道微生物TRP代謝的產(chǎn)物。此外，神經(jīng)遞質(zhì)TRA是由腸道內(nèi)的梭狀芽孢桿菌通過TRP分解代謝產(chǎn)生的。

    綜上，TRP的微生物分解代謝產(chǎn)生許多代謝物，可以作為AHR的配體。這些代謝產(chǎn)物通常被證明能促進(jìn)抗炎信號(hào)，維持腸道屏障，改善MBS。這些代謝物中的一些還充當(dāng)神經(jīng)遞質(zhì)，如5-羥色胺和TRA，它們?cè)谀c-腦軸中發(fā)揮重要作用。

2.3.次級(jí)膽汁酸

    原發(fā)性膽汁酸由肝臟產(chǎn)生，以溶解小腸中的膳食脂質(zhì)和脂溶性維生素。原發(fā)性膽汁酸池主要循環(huán)回肝臟，但其中一小部分膽汁酸（約5%）進(jìn)入大腸，在腸道微生物的作用下進(jìn)一步代謝為次級(jí)膽汁酸。

    調(diào)節(jié)宿主代謝的兩種主要膽汁酸受體是G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1(TGR5)及法尼醇X受體(FXR)。膽汁酸的合成、代謝和在體內(nèi)的分布是通過膽汁酸、它們的受體FXR和TGR5以及與腸道微生物群之間的相互作用來調(diào)節(jié)的(Molinaro et al, 2017)。

    膽汁酸在脂質(zhì)平衡、碳水化合物代謝、胰島素敏感性及先天性免疫中發(fā)揮重要作用(Jia et al, 2017)。次級(jí)膽汁酸可以驅(qū)動(dòng)肝癌，但也可以維持腸道屏障（圖4），防止腸道病原體的定植。次級(jí)膽汁酸對(duì)宿主的有益和有害影響強(qiáng)調(diào)，需要了解細(xì)菌代謝產(chǎn)物如何在整體水平上調(diào)節(jié)感染和炎癥疾病。因此，需要進(jìn)一步研究各種模型以及這些代謝物與其他代謝物的作用。

圖4腸道微生物代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)腸上皮屏障完整性

(Nicolas & Chang, 2019)

2.4.其他微生物代謝物

    丙酮酸是由膳食纖維的細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生的，并可以進(jìn)一步還原生成乳酸。細(xì)菌丙酮酸和乳酸誘導(dǎo)小腸CX3CR1+單核細(xì)胞向腸腔伸出樹突，捕捉腸腔抗原，促進(jìn)抗原特異性免疫反應(yīng)，從而對(duì)沙門氏菌感染產(chǎn)生抵抗力 (Moritaet al, 2019)。

乳酸、精胺和組胺對(duì)維持腸上皮細(xì)胞屏障完整性有重要意義。乳酸它通過GPR81依賴機(jī)制促進(jìn)腸干細(xì)胞分化。精胺和組胺通過抑制NLRP6炎癥小體降低IL-18水平，從而降低腸道上皮屏障的完整性（圖4）。

3.小結(jié)和展望

    確定腸道微生物群調(diào)節(jié)宿主生理的分子機(jī)制對(duì)于理解它們?cè)隗w內(nèi)的作用至關(guān)重要。腸道微生物群產(chǎn)生的微生物衍生代謝物作為化學(xué)信使，介導(dǎo)微生物和宿主之間的互作，在人類健康中可以發(fā)揮重要作用。這些代謝物的作用已被證明影響許多疾病的結(jié)果，包括MBS、IBD、癌癥、自身免疫性疾病、過敏和神經(jīng)退行性疾病等。

    不同的環(huán)境因素，如營養(yǎng)和藥物，可以影響腸道菌群，改變其活性，導(dǎo)致產(chǎn)生不同的生物活性代謝物。許多重要的免疫疾病和代謝紊亂，例如糖尿病、肥胖癥和慢性炎癥，目前已知其部分原因是宿主與腸道菌群或代謝產(chǎn)物之間的相互作用失衡。因此，進(jìn)一步研究微生物群與代謝物之間的分子關(guān)系和宿主生理學(xué)將為開發(fā)腸道菌群代謝的治療藥物提供新的策略。使用不同動(dòng)物模型系統(tǒng)以及組學(xué)分析方法，能幫助我們發(fā)現(xiàn)和破譯腸道微生物群、代謝物和機(jī)體之間的相互關(guān)系，這也會(huì)成為預(yù)防和治療與腸道菌群和代謝物有關(guān)的諸多疾病的新途徑。