腸道菌群在維持人體健康方面發(fā)揮著重要作用，比如促進(jìn)黏膜的發(fā)育、促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)的代謝等等。更重要的是，腸道菌群也通過產(chǎn)生抗菌肽、競(jìng)爭(zhēng)營養(yǎng)物質(zhì)和定植位點(diǎn)以及誘導(dǎo)局部免疫反應(yīng)等一系列的機(jī)制來抵御腸道致病菌的感染和定植。腸道菌群對(duì)胃腸道以外的器官也可以產(chǎn)生影響，比如短鏈脂肪酸等細(xì)菌代謝物的廣泛抗炎癥作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生的變化。研究最多的領(lǐng)域之一是腸道菌群對(duì)免疫反應(yīng)的影響。無菌小鼠由于缺乏腸道細(xì)菌，其抗菌肽的表達(dá)減少，分泌抗體的細(xì)胞減少，T細(xì)胞的功能缺失，導(dǎo)致對(duì)流感病毒感染和疫苗接種的反應(yīng)降低。

鑒于腸道菌群對(duì)健康的影響，了解哪些因素會(huì)影響腸道菌群的組成至關(guān)重要。飲食可能是影響腸道菌群組成的最大貢獻(xiàn)者，大多數(shù)人獨(dú)特的腸道菌群組成是由飲食決定的，一個(gè)人的飲食偏好可能對(duì)腸道菌群產(chǎn)生重大影響。同樣，藥物，特別是抗生素的使用，可以顯著改變腸道菌群組成，即使是短期的抗生素治療也可能產(chǎn)生持久的影響。感染也會(huì)影響腸道菌群，但是大多數(shù)的研究都集中在胃腸道感染或?qū)γ庖叻磻?yīng)有影響的感染，比如艾滋病毒感染。

肺部感染是低收入國家的主要死亡原因，也是5歲以下兒童死亡的最大原因。呼吸道合胞體病毒是引起嬰兒細(xì)支氣管炎和肺炎的最常見原因，而全球季節(jié)性流感病毒感染被認(rèn)為每年導(dǎo)致300-500萬的嚴(yán)重感染。越來越多的研究表明，健康的腸道菌群對(duì)于抵御肺部感染至關(guān)重要，例如：使用抗生素清除小鼠的腸道菌群后，流感病毒特異性T細(xì)胞和抗體的產(chǎn)生減少；同樣，無菌小鼠的肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬能力降低，從而導(dǎo)致對(duì)肺炎的易感性增加。

肺部感染非常常見，目前也正值新冠肺炎疫情突發(fā)的時(shí)期，那么肺部感染是否會(huì)影響我們的腸道菌群，會(huì)如何影響我們的腸道菌群呢？2018年，來自帝國理工大學(xué)的研究人員利用呼吸道合胞體病毒和流感病毒作為感染模型，研究了病毒性肺部感染對(duì)腸道菌群的影響。

主要結(jié)果

• 呼吸道合胞體病毒性肺部感染后腸道菌群組成發(fā)生了變化

呼吸道合胞體病毒性肺部感染并不會(huì)改變腸道細(xì)菌的總數(shù)，但是其組成發(fā)生了顯著的變化。無論是呼吸道合胞體病毒還是流感病毒感染后，腸道擬桿菌門細(xì)菌相對(duì)豐度增加，而硬壁菌門的細(xì)菌數(shù)量減少。肺部感染后擬桿菌門細(xì)菌的增加主要是由擬桿菌科細(xì)菌相對(duì)豐度的顯著增加引起的，而厚壁菌門細(xì)菌的減少與毛螺菌科和乳桿菌科細(xì)菌的相對(duì)豐度顯著降低有關(guān)。因此，病毒性肺部感染創(chuàng)造了有利于腸道擬桿菌門細(xì)菌爆發(fā)的條件。

• 流感病毒感染也可以改變腸道菌群組成，但是流感病毒減毒活疫苗不可以

肺部感染后所觀察到腸道菌群的改變并不是呼吸道合胞體病毒特異性的，H1N1甲型流感病毒感染后腸道菌群組成也發(fā)生了顯著的改變，也導(dǎo)致擬桿菌門的相對(duì)豐度增加而硬壁菌門的相對(duì)比例降低。為了比較感染和疫苗接種對(duì)腸道菌群的影響，研究人員另給小鼠鼻內(nèi)接種了流感病毒減毒活疫苗，這對(duì)抵御感染具有保護(hù)作用?；钜呙绮⒉荒芨淖兡c道菌群的組成。因此，呼吸道合胞體病毒和流感病毒感染后，都會(huì)影響腸道菌群的組成，但是病毒減毒活疫苗沒有影響，所以所觀察到的腸道菌群的這些變化是依賴于感染的存在的。

• 肺部感染會(huì)增加腸道低度炎癥和結(jié)腸黏液水平

關(guān)于腸道菌群與肺部感染之間的聯(lián)系的研究主要集中在探索其潛在的免疫機(jī)制方面。本研究發(fā)現(xiàn)，呼吸道合胞體病毒感染后上呼吸道出現(xiàn)顯著炎癥，而流感病毒感染后上呼吸道和下呼吸道均出現(xiàn)顯著炎癥。然而，在呼吸道合胞體病毒或流感病毒感染后，并沒有發(fā)現(xiàn)任何明顯的組織學(xué)上的結(jié)腸炎癥。糞便中脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2（lipocalin-2）是一種更敏感的腸道炎癥標(biāo)志物，呼吸道合胞體病毒感染后糞便中脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2的水平明顯升高，因此，病毒性肺部感染可能導(dǎo)致腸道低度炎癥。

與大多數(shù)呼吸道病原體類似，呼吸道合胞體病毒和流感病毒也會(huì)導(dǎo)致呼吸道黏液分泌增多。由于黏液營養(yǎng)豐富，通過吞咽呼吸道黏液或通過全身黏液分泌增加使得腸道內(nèi)的黏液水平增加，可以在一定程度上幫助解釋某些微生物物種的大量繁殖。腸道中的許多細(xì)菌成員，包括擬桿菌門的細(xì)菌成員，可以利用黏液作為能量來源。呼吸道合胞體病毒或流感病毒感染后，呼吸道和結(jié)腸中的黏蛋白Muc5ac的水平均顯著增加，這說明，兩種肺部感染后腸道菌群組成的變化可能部分是由于兩種呼吸道病毒引起的黏液分泌增多導(dǎo)致的。

結(jié)論

與人類一樣，大部分的小鼠腸道菌群也隸屬于厚壁菌門或擬桿菌門，這兩者之間平衡的變化在許多疾病中都有涉及。目前還沒有關(guān)于肺部感染對(duì)腸道菌群直接影響的人類對(duì)比研究。然而，一項(xiàng)對(duì)患有和沒有細(xì)支氣管炎的嬰兒腸道菌群的對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，腸道中高豐度的擬桿菌門細(xì)菌與細(xì)支氣管炎之間存在強(qiáng)烈的正相關(guān)關(guān)系，而這些細(xì)支氣管炎病例中有65%是呼吸道合胞體病毒陽性。所以我們也有理由相信病毒感染后也會(huì)導(dǎo)致人體腸道菌群的變化。

肺部對(duì)流感病毒感染的免疫反應(yīng)可以塑造腸道菌群的組成，I型和II型干擾素信號(hào)均在其中發(fā)揮作用。由于病毒感染后導(dǎo)致擬桿菌門的某些細(xì)菌豐度增加，所以腸道菌群的這種變化可能并不是由于免疫系統(tǒng)針對(duì)某些特定的細(xì)菌成員，而是由于肺部感染導(dǎo)致腸道環(huán)境的變化，變得有利于擬桿菌門細(xì)菌的生長。

病毒感染后腸道菌群發(fā)生變化的一個(gè)可能因素是黏液。病毒感染后，結(jié)腸中黏蛋白Muc5ac的水平升高，但是該黏蛋白在正常情況下是不表達(dá)的。這種增加可能是由于病毒感染后小鼠吞食了呼吸道產(chǎn)生的多余黏液，也可能是病毒感染刺激了結(jié)腸杯狀細(xì)胞中黏蛋白Muc5ac的表達(dá)。黏液的主要作用是抵御微生物的感染，然而一些細(xì)菌也可以利用黏液作為能量來源，如果黏液成分發(fā)生改變，某些細(xì)菌也可能在競(jìng)爭(zhēng)極其激烈的微生物環(huán)境中獲得生長優(yōu)勢(shì)。

肺部感染導(dǎo)致腸道菌群變化的另一種解釋是感染引起的食欲下降和體重減輕。飲食是影響腸道菌群的最大因素，病毒感染往往導(dǎo)致人們的食欲下降，而熱量攝入的減少與擬桿菌門的顯著增加和厚壁菌門的顯著減少有關(guān)，這與呼吸道合胞體病毒和流感病毒感染后所觀察到的腸道菌群的變化情況相似。病毒感染和熱量攝入減少同時(shí)發(fā)生會(huì)進(jìn)一步加劇腸道菌群的變化。擬桿菌門細(xì)菌在代謝上是非常靈活的，營養(yǎng)剝奪小鼠的腸道菌群基因表達(dá)譜從代謝膳食多糖的酶轉(zhuǎn)變?yōu)榉纸馑拗黟ひ憾嗵堑拿浮Ｒ虼?，肺部病毒感染后觀察到的擬桿菌門細(xì)菌增多可能是由于食物攝入量減少導(dǎo)致的，而腸道黏液增多可能是腸道細(xì)菌對(duì)黏液代謝增加的一種補(bǔ)償機(jī)制。

肺部病毒感染導(dǎo)致的這種腸道菌群的變化與許多疾病有關(guān)，在某些情況下可能會(huì)進(jìn)一步加劇疾病的嚴(yán)重程度。腸道菌群的變化也可能導(dǎo)致與流感病毒感染相關(guān)的胃腸道癥狀，而且腸道菌群平衡的破壞還可能增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。因此，恢復(fù)感染后的腸道菌群平衡也是非常重要的。

新型冠狀病毒肺炎疫情流行之際，雖然還沒有直接證據(jù)證明新型冠狀病毒感染也會(huì)導(dǎo)致腸道菌群的變化，但是最近的一些研究報(bào)道，新型冠狀病毒感染的患者有許多出現(xiàn)腹部不適、腹瀉和惡心等消化道癥狀，而且比例要比SARS和中東呼吸綜合征更高。消化道也被認(rèn)為是新型冠狀病毒的可能傳播途徑之一，這一切都表明新型冠狀病毒感染會(huì)對(duì)消化道造成破壞，勢(shì)必影響腸道菌群的平衡。這種菌群平衡的破壞不僅可能加重感染后的癥狀，還可能增加繼發(fā)性細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。李蘭娟院士也在反復(fù)強(qiáng)調(diào)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡在治療新冠肺炎重癥患者中的重要性。對(duì)于新冠肺炎感染者，治療期間注意腸道營養(yǎng)和平衡腸道菌群對(duì)于疾病的康復(fù)和降低疾病的嚴(yán)重程度至關(guān)重要。新冠肺炎治愈后的腸道營養(yǎng)也不容忽視，以防止繼發(fā)性感染和其它不良后果的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)：Groves, H. T., et al. (2018). "Respiratory Disease following Viral Lung Infection Alters the Murine Gut Microbiota." Front Immunol 9: 182.

圖片均來自網(wǎng)路