一、定義、流行病學(xué)和臨床特征

根據(jù)2017年世界衛(wèi)生組織淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類，ALK陰性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALK-ALCL）是一種缺乏ALK蛋白表達(dá)的CD30+外周T細(xì)胞淋巴瘤，但在形態(tài)學(xué)上與ALK陽性ALCL不可區(qū)分。系統(tǒng)性ALCL約占非霍奇金淋巴瘤的2～3%（占外周T細(xì)胞淋巴瘤的12%），其中ALK-ALCL占15～50%。它主要發(fā)生于成人（中位年齡55～60歲），男性稍微多見。大多數(shù)病例（～50%）表現(xiàn)為結(jié)內(nèi)病變，少數(shù)病例表現(xiàn)為淋巴結(jié)外受累（～20%）。最常見的結(jié)外受累部位包括肝、肺和皮膚（繼發(fā)性皮膚受累）。局限于黏膜受累的疾?。ǖ湫偷氖巧虾粑篮蜕舷溃┩憩F(xiàn)出更為惰性的過程。

ALK-ALCL常為晚期階段（III-IV）并有全身B癥狀。然而，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累和白血病的表現(xiàn)是非常罕見的。約7%的病例可累及骨髓。ALK-ALCL沒有明顯的危險(xiǎn)因素，無論是病毒還是其他。重要的是，一些研究表明，大多數(shù)情況下EBV編碼RNA（EBER）的原位雜交和EBV潛伏膜蛋白的免疫組化均為陰性。最近文獻(xiàn)報(bào)道了ALK-ALCL在醫(yī)源性免疫抑制中與強(qiáng)EBV表達(dá)和BRAFV600E基因突變相關(guān)的一個(gè)個(gè)案報(bào)道。

 二、組織形態(tài)學(xué)和免疫表型

淋巴結(jié)通常為彌漫性受累，由具有多形性細(xì)胞核的大腫瘤細(xì)胞，包括典型的腎形“標(biāo)志”性細(xì)胞；偶爾可見Reed-Sternberg樣細(xì)胞。淋巴竇浸潤時(shí)可能類似于轉(zhuǎn)移癌。細(xì)胞形態(tài)譜與ALK+ALCL相似，但不存在明顯的形態(tài)變異（特別是“小”細(xì)胞變異）。明顯的核凹痕，導(dǎo)致更多的“馬蹄形”或“面包圈”形核，這常是重現(xiàn)性DUSP22基因易位病例的特征。腫瘤細(xì)胞膜和高爾基區(qū)呈CD30彌漫強(qiáng)陽性表達(dá)，但ALK陰性表達(dá)。CD30表達(dá)不一有助于外周T細(xì)胞淋巴瘤的診斷。其他經(jīng)常表達(dá)CD30的T細(xì)胞腫瘤，如腸病相關(guān)的T細(xì)胞淋巴瘤、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤和蕈樣肉芽腫，在臨床上必須排除。偶爾出現(xiàn)硬化和嗜酸性粒細(xì)胞增多，需仔細(xì)觀察以排除經(jīng)典霍奇金淋巴瘤可能。與經(jīng)典霍奇金淋巴瘤相比，ALK-ALCL很少表達(dá)PAX5，并且通常只有斑片狀染色。大多數(shù)病例表達(dá)T細(xì)胞抗原，許多還顯示細(xì)胞毒性表型（TIA-1，粒酶B，穿孔素）；然而，與DUSP22基因重排相關(guān)的病例通常缺乏細(xì)胞毒性標(biāo)記物。與其他外周T細(xì)胞淋巴瘤相比，T細(xì)胞標(biāo)記物的丟失更為頻繁，還可表現(xiàn)為“裸細(xì)胞”表型。CD43、CD45、clusterin和CD56的表達(dá)可能對這些病例有幫助。部分病例表達(dá)EMA。少數(shù)情況下，細(xì)胞角蛋白（CK-AE1/AE3，OSCAR）和其他上皮標(biāo)志物的異常表達(dá)可誤診為轉(zhuǎn)移癌。

圖5：ALK-ALCL表現(xiàn)出與ALK+ALCL相似的形態(tài)學(xué)特征。

三、分子細(xì)胞遺傳學(xué)

與ALK+ALCL一樣，大多數(shù)ALK-ALCL可檢測到TCR基因重排。比較基因組雜交顯示，ALK-ALCL具有不同于ALK+ALCL和其他外周T細(xì)胞淋巴瘤的獨(dú)特基因組特征，支持其作為一個(gè)獨(dú)特的臨床病理實(shí)體被納入WHO分類。ALK-ALCL顯示由PI3K信號(hào)調(diào)節(jié)的基因的顯性表達(dá)，包括TNFRSF8、GATA3和TMOD1，而ALK+ALCL顯示RAS/RAF/MAPK信號(hào)通路異常。然而，這兩個(gè)疾病均顯示MYC和IFR4基因特征，這兩個(gè)特征有助于將它們與其他外周T細(xì)胞淋巴瘤區(qū)分開來。

在一組病例中發(fā)現(xiàn)了重現(xiàn)性的基因易位，其中最常見的易位（約30%）涉及DUSP22位點(diǎn)（6p25.3）的重排，該位點(diǎn)編碼具有抑癌活性的雙特異性磷酸酶；最常見的易位是t（6；7（p25.3；q32.3），在7號(hào)染色體上用非基因物質(zhì)轉(zhuǎn)位DUSP22位點(diǎn)。DUSP22重排并不特異于ALK-ALCL，也存在于原發(fā)于皮膚ALCL和淋巴瘤樣丘疹病中。與其他ALCLs相比，DUSP22基因重排ALCLs中PD-L1陽性表達(dá)率低，但共刺激基因CD58和HLA Ⅱ類陽性表達(dá)率較高。這些發(fā)現(xiàn)表明DUSP22基因重排定義了ALCLs分子上不同的亞群，并且與抗原性、共刺激分子表達(dá)和PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)失活相關(guān)的免疫原性提示可能有助于其良好的預(yù)后。有趣的是，最近的一項(xiàng)研究表明，肌蛋白基因（musculin gene）的突變僅見于ALK-ALCL病例，93%的病例與DUSP22易位有關(guān)。另一種重現(xiàn)性改變是約8%的病例可檢測到是TP63（3q23）重排，最常見的形式為inv(3)(q26q28)。DUSP22基因重排與預(yù)后相對良好有關(guān)（5年生存率90%），類似于ALK+ALCL。相比之下，TP63基因重排患者的預(yù)后很差（5年生存率為17%）。對于沒有已知重排的病例（“三陰性”），結(jié)果也相對較差（5年OS為42%），但比那些有TP63基因重排的病例要好。值得注意的是，“三陰性”ALK-ALCL患者的平均年齡往往高于DUSP22或TP63基因重排患者，這可能部分解釋了與該組預(yù)后不良有關(guān)。其他遺傳學(xué)改變包括頻繁的染色體獲得（1q41 qter、5q、6p、8q、12q和17q）和丟失（6q21、4q和13q21-q22）。