這是《腸道產(chǎn)業(yè)》第 154 篇文章人類科學(xué)史上三大科學(xué)計(jì)劃之一的人類基因組計(jì)劃破譯了人體遺傳信息的奧秘，為疾病的基因診斷和基因治療奠定了基礎(chǔ)，同時(shí)也促進(jìn)了診斷和試劑產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。以二代測(cè)序技術(shù)為代表的基因檢測(cè)工具在醫(yī)學(xué)實(shí)踐中正逐漸成為主角。基因檢測(cè)很可能會(huì)為醫(yī)療健康帶來革命性變化。那么基因檢測(cè)究竟如何發(fā)展才能保證所有人都受益呢？
一次全基因測(cè)序（Whole Genome Sequencing, WGS）證實(shí)了貝姬·卡特的懷疑。貝姬在 10 個(gè)月大時(shí)被好心人收養(yǎng)，長(zhǎng)大后，由于養(yǎng)母和姐姐相繼患癌去世她也陷入恐懼中。貝姬內(nèi)心充滿了憂慮，她并不知道要與什么困境作斗爭(zhēng)，擔(dān)心自己也會(huì)面臨與養(yǎng)母和姐姐同樣的結(jié)局。2017 年她決定做一次基因檢測(cè)。檢測(cè)結(jié)果告知貝姬的基因組存在一種名為CHEK2（cell-cycle-checkpoint kinase gene2，細(xì)胞周期檢查點(diǎn)激酶基因）基因突變體，這個(gè)基因使她罹患乳腺癌和卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)上升。當(dāng)她了解到與她親生家庭家族病史相一致后，她決定做手術(shù)將雙側(cè)乳房和子宮全部切除。手術(shù)改變了貝姬的生活，而她表示自己很幸運(yùn)地接受了這項(xiàng)技術(shù)的檢查。貝姬對(duì)周圍的朋友表示“你可以得到基因組的所有信息或者挑選你感興趣的信息。人的智慧真是太強(qiáng)大了，我們了解了全部遺傳信息，然后我們?cè)僮龀鲞x擇，結(jié)果真是太不一樣了?！?/section>而另一個(gè)叫做 Ellis 的小女孩就沒有這么幸運(yùn)了。她在 16 個(gè)月大時(shí)生病了，身體逐漸無法動(dòng)彈而且變得越來越虛弱；19 個(gè)月時(shí)，她的父母帶她去看神經(jīng)科醫(yī)生，醫(yī)生表示她的癥狀會(huì)自行消除，但是情況沒有發(fā)生任何好轉(zhuǎn)。20個(gè)月時(shí)，另一位神經(jīng)科醫(yī)生誤診她患有格林巴利綜合征，導(dǎo)致數(shù)月的無效治療；直到 Ellis 25 個(gè)月大時(shí)，她的母親在 Good Morning America 晨間新聞上看到了與 Ellis 類似的癥狀。于是 Ellis 的母親帶她去醫(yī)院要求醫(yī)生進(jìn)行基因檢測(cè)，測(cè)序結(jié)果顯示：Ellis 患有 2 型核黃素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺乏癥。這種病癥雖然沒有治愈方法，但是有一種可以控制病情的治療方法就是給予高劑量的維生素 B2。但是遺憾的是，這種治療方式無法扭轉(zhuǎn)已經(jīng)造成的傷害。
如果她是在初診時(shí)，也就是 19 個(gè)月時(shí)就被診斷出患有這種疾病，而不是 25 個(gè)月，那么她可能不會(huì)失去行走的能力，以及她的聽力。她可能也不會(huì)失去使用手臂和手指的能力；如果 Ellis 在 19 個(gè)月時(shí)被確診，她可能沒有吞咽困難，不需要通過導(dǎo)管喂養(yǎng)。如果能在正確的時(shí)機(jī)提供正確的信息，這一切可能都會(huì)改變。
2001 年人類第一個(gè)基因組草圖公布，成為人類基因組計(jì)劃的里程碑式進(jìn)展。2003 年人類基因組基因的測(cè)序工作順利完成，揭開了人體內(nèi) 2.5 萬個(gè)基因的 30 億個(gè)堿基對(duì)秘密。2006 年，基因檢測(cè)公司“23 and Me ”發(fā)布其檢測(cè)產(chǎn)品的時(shí)候，一份人體的全基因測(cè)序（WGS）價(jià)格高達(dá) 1000 萬美元。而隨著 Illumina 等測(cè)序公司帶來的技術(shù)變革，今天 WGS 價(jià)格已經(jīng)進(jìn)入了 1000 美元時(shí)代。方舟投資（ARK Invest）公司表示預(yù)計(jì)到 2023 年 WGS 費(fèi)用將降低至 100 美元，消費(fèi)者直接購(gòu)買 WGS 產(chǎn)品或成為現(xiàn)實(shí)。2020 年，是人類基因組草圖公布后的第 20 年，過去的 20 年里，基因檢測(cè)市場(chǎng)不斷發(fā)展，而我們也進(jìn)入了一個(gè)過渡時(shí)期。在這個(gè)時(shí)期，突破性的基因檢測(cè)有望或者說已經(jīng)開始在醫(yī)療領(lǐng)域掀起一場(chǎng)革命。 根據(jù) Market Research Future 的預(yù)測(cè)，到 2024 年，基因檢測(cè)市場(chǎng)將以 11.5%的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)，達(dá)到 22834.19 百萬美元。其中，分子遺傳檢測(cè)/DNA 檢測(cè)年增長(zhǎng)率預(yù)計(jì)為 11.78%。另外，生殖健康市場(chǎng)在 2018 年就占據(jù)了最大的市場(chǎng)份額，為 33.61%。雖然今天的我們已經(jīng)開始借助基因檢測(cè)的力量來改善我們的健康狀況，但是我們?nèi)匀幻媾R著一些障礙。
在美國(guó)，超過 95%的人體內(nèi)會(huì)存在各類基因突變體，這意味他們無法從常規(guī)療法中獲益，甚至常規(guī)療法可能會(huì)帶來嚴(yán)重的副作用。例如做過心臟支架后許多患者使用血液抗凝劑沒有效果，有的患者使用他汀類藥物引起肌肉中毒，這樣的案例不一而足。藥物副作用每年造成 10 萬人死亡，醫(yī)療費(fèi)用則超過 300 億美元，1/3 是由于基因相關(guān)的藥物過敏造成的。癌癥是全世界第 2 大死亡病因，它是由基因突變等引起的疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì) ，2018 年約有 900 萬人死于癌癥。降低癌癥死亡率并最終戰(zhàn)勝癌癥成為醫(yī)生和癌癥患者的終極夢(mèng)想。全世界大約有 3.5 億人患有未確診遺傳病，其中 50%是兒童，這些孩子 30%活不過 5 歲。即使是今天，在醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)達(dá)的美國(guó)，患有未診斷遺傳病的兒童平均會(huì)經(jīng)歷 5~7 年漫長(zhǎng)而艱辛的診斷歷程，并會(huì)被誤診 2~3 次，給孩子、家庭和醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)平添許多痛苦和負(fù)擔(dān)，大約有 10%的家庭會(huì)傾家蕩產(chǎn)。在舊金山，一名 3 歲的女孩因?yàn)樾牧λソ?、腎臟衰竭和肌肉問題，躺在兒科重癥監(jiān)護(hù)病房中。她的醫(yī)生懷疑是線粒體相關(guān)的疾病，如果是這樣，那么意味著醫(yī)生將無能為力。不過，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)最后嘗試了基因組測(cè)序，正是因?yàn)檫@最后的嘗試，讓事情有了轉(zhuǎn)機(jī)，測(cè)序結(jié)果顯示女孩患有遺傳突變引起的腎臟疾病。她是世界上第七個(gè)被診斷出患有該病的人。根據(jù)該結(jié)果醫(yī)療團(tuán)隊(duì)迅速選擇了腎臟移植，恢復(fù)了女孩的健康，讓她過上了正常的生活。聽起來很不可思議，像是一個(gè)奇跡。但這個(gè)故事的奇跡并不是在于通過測(cè)序找到問題，而是她的醫(yī)生知道基因檢測(cè)的同時(shí)，恰好能夠找到相應(yīng)的途徑完成基因檢測(cè)。圖片來源：normanblue/stock.adobe.com基因檢測(cè)或可幫助醫(yī)生解決醫(yī)學(xué)實(shí)踐中的一些棘手問題，包括傳染病、腫瘤、核酸血篩、產(chǎn)前診斷、手術(shù)移植和遺傳病診斷等方面，也許它能夠改變現(xiàn)有診斷和治療方式。
腫瘤基因檢測(cè)是基因組測(cè)序最為成熟的應(yīng)用領(lǐng)域之一。它又可以分為腫瘤易感基因檢測(cè)，腫瘤篩查和早期診斷，腫瘤的分子分型、預(yù)后判斷和療效監(jiān)控以及藥物伴隨診斷和個(gè)體化治療。在腫瘤易感基因檢測(cè)上，消費(fèi)級(jí) DNA 檢測(cè)可能會(huì)漏檢貝姬 CHEK2 基因所攜帶的突變，不過現(xiàn)在基因測(cè)序公司正逐步通過 NGS 基因檢測(cè)來填補(bǔ)這項(xiàng)空白。2018 年，我國(guó)首個(gè)腫瘤 NGS 檢測(cè)試劑盒獲批。這類檢測(cè)試劑盒意義在于患者只需要經(jīng)過一次檢測(cè)即可了解多個(gè)腫瘤治療相關(guān)基因的熱點(diǎn)及非熱點(diǎn)突變?nèi)?，為醫(yī)生與患者提供了多種靶向藥物的一站式檢測(cè)解決方案，節(jié)省檢測(cè)成本和時(shí)間。
另外，通過檢測(cè)癌癥患者的糞便樣本了解患者的腸道菌群構(gòu)成，或可指導(dǎo)醫(yī)用來優(yōu)化治療效果，減輕藥物毒性提高有效性，用于指導(dǎo)腫瘤診斷和治療。有研究顯示菌群移植、益生菌、膳食干預(yù)與益生元等手段或可提高抗癌療效。另外，某些細(xì)菌還能增強(qiáng)對(duì)基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的癌癥免疫療法的應(yīng)答。關(guān)于腸道菌群與癌癥治療熱心腸日?qǐng)?bào)做過多次解讀：Lancet子刊：菌群如何影響癌癥及癌癥治療（綜述）
① 特定微生物、菌群代謝產(chǎn)物通過多種機(jī)制，引發(fā)或調(diào)控癌癥的發(fā)生；② 腸道菌群對(duì)宿主免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)會(huì)影響抗癌免疫，菌群紊亂可能會(huì)增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)；③ 共生菌群影響免疫檢查點(diǎn)阻斷劑、干細(xì)胞移植、放/化療和細(xì)胞療法的療效和毒性；④ 菌群可作為癌癥治療的生物標(biāo)記物，但需考慮多種生物、環(huán)境、社會(huì)影響因素；⑤ 糞菌移植、益生菌、膳食干預(yù)與益生元等手段有望用于提高抗癌療效；⑥ 進(jìn)一步研究需要將實(shí)驗(yàn)、檢測(cè)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化，并建立更可靠的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?br>Modulating the microbiome to improve therapeutic response in cancer
2019-02-12, doi: 10.1016/S1470-2045(18)30952-5
【主編評(píng)語】共生菌群與宿主的密切互作，為癌癥治療提供了新的切入點(diǎn)。近期在 The Lancet Oncology發(fā)表的綜述回顧了大量基礎(chǔ)和臨床研究，闡釋了共生菌群在癌癥及抗癌治療中的作用，影響菌群的因素以及各種菌群干預(yù)手段在癌癥治療中的潛在作用，對(duì)于了解菌群與癌癥的關(guān)聯(lián)、提高抗癌治療療效具有參考價(jià)值。（@周旸）
無創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)（NIPT）是利用 NGS 測(cè)序技術(shù)檢測(cè)胎兒染色體異常的新一代產(chǎn)前檢測(cè)技術(shù)。該技術(shù)通過采集孕婦外周血，對(duì)母體外周血血漿中的 cf DNA （cell free DNA，游離 DNA）片段（包括胎兒 cf DNA）進(jìn)行測(cè)序，結(jié)合生物信息分析計(jì)算胎兒患染色體非整倍體的風(fēng)險(xiǎn)，包括 21 三體（唐氏綜合征）、18 三體（Edwards 綜合征）和 13 三體（Patau 綜合征）, 還可發(fā)現(xiàn)其它染色體非整倍體及染色體缺失/重復(fù)。而其它類型的產(chǎn)前篩查和診斷檢測(cè)可能需要多次看醫(yī)生、多次抽血或假陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)更高。例如絨毛膜取樣（CVS）或羊膜穿刺，可以給出大多數(shù)染色體疾病的明確結(jié)果，但會(huì)使孕婦存在流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。NIPT 可以提供染色體疾病的早期篩查，只需要在懷孕 10 周時(shí)的一管血液即可進(jìn)行，并且NIPT對(duì)母親或嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)較小，具有較高的檢測(cè)率和較低的誤報(bào)率。美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACOG）和國(guó)際產(chǎn)前診斷協(xié)會(huì)（ISPD）以及其他的專業(yè)協(xié)會(huì)都表示NIPT是適合所有孕婦的一個(gè)篩查選擇。目前，NIPT 技術(shù)已經(jīng)上市近 7 年，進(jìn)入了全球 90 多個(gè)國(guó)家的醫(yī)院和診所。當(dāng)前，傳統(tǒng)的病原微生物檢測(cè)方法仍然具有較大的局限性，約有 15%~25%的肺部感染、20%的血液感染、40%~60%的腦部感染無法確定病原體。單一檢測(cè)方法的靈敏度特異性大都不盡人意，需要多種檢測(cè)方法配合使用。而基于 NGS 技術(shù)的病原微生物宏基因組檢測(cè)技術(shù)改變了先假設(shè)后驗(yàn)證的診斷思路，無需提前預(yù)知感染微生物，理論上能對(duì)人體可能感染的所有病原微生物進(jìn)行檢測(cè)。這種超廣譜病原篩查技術(shù)或可為臨床上的復(fù)雜疑難感染提供強(qiáng)大的解決方案。雖然相比 NIPT 和腫瘤基因檢測(cè)，病原微生物宏基因組檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用時(shí)間較短，但是隨著相關(guān)技術(shù)方法的日趨成熟，該檢測(cè)正越來越多的受到臨床醫(yī)生和產(chǎn)業(yè)人士的關(guān)注。關(guān)于二代測(cè)序在感染性病原體中的檢測(cè)，熱心腸日?qǐng)?bào)曾作出過報(bào)道：JAMA：二代測(cè)序技術(shù)在感染性病原體檢測(cè)中的優(yōu)勢(shì)及展望
① 與傳統(tǒng)方法相比，二代測(cè)序（NGS）具有快速、準(zhǔn)確和高精度等優(yōu)點(diǎn)，有望改善臨床和公共衛(wèi)生微生物學(xué)；② NGS 可快速、高通量地監(jiān)測(cè)疾病爆發(fā)，可整合病原體基因組學(xué)與流行病學(xué)從而促進(jìn)傳染病預(yù)防，可快速檢測(cè)耐藥性以進(jìn)行特異性治療，易于標(biāo)準(zhǔn)化和實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)共享；③ NGS 臨床應(yīng)用的障礙包括基礎(chǔ)設(shè)施和人力成本，并需要建立標(biāo)準(zhǔn)的流程、效能測(cè)試、專業(yè)指導(dǎo)及相關(guān)法規(guī)；④ NGS 病原菌檢測(cè)技術(shù)的運(yùn)用需要考慮對(duì)患者、機(jī)構(gòu)和社會(huì)的影響。
Next-Generation Sequencing of Infectious Pathogens
2019-02-14, doi: 10.1001/jama.2018.21669
【主編評(píng)語】隨著測(cè)序技術(shù)和數(shù)據(jù)分析方法的發(fā)展，運(yùn)用于科研領(lǐng)域的二代測(cè)序技術(shù)有望廣泛應(yīng)用于臨床病原體檢測(cè)。本文簡(jiǎn)要介紹了二代測(cè)序進(jìn)行病原體檢測(cè)的流程，指出了該技術(shù)的優(yōu)勢(shì)、局限性以及未來的發(fā)展方向，值得參考。（@周旸）
另外微生物方面，菌群檢測(cè)作為新檢測(cè)方向也開始初露頭角。由于兒童的健康狀態(tài)評(píng)估越來越受到家長(zhǎng)重視，而最新的研究發(fā)現(xiàn)腸道炎癥、過敏性疾病等都可能與腸道菌群密切相關(guān)，因此腸道菌群評(píng)估市場(chǎng)或許前景廣闊。關(guān)于腸道菌群檢測(cè)市場(chǎng)，熱心腸日?qǐng)?bào)也做過相關(guān)報(bào)道： 崔玉濤：qPCR腸道菌群檢測(cè)用于兒童健康評(píng)估 ① 兒童健康狀態(tài)評(píng)估越來越受到家長(zhǎng)重視，而腸道菌群評(píng)估市場(chǎng)前景廣闊；② 兒童腸道菌群與腸道炎癥、過敏性疾病等相關(guān)，目前研究提示濕疹兒童的腸道雙歧桿菌豐度顯著降低；③ qPCR 技術(shù)相較于 16S 測(cè)序及宏基因組測(cè)序，具有時(shí)間短、價(jià)格低等優(yōu)勢(shì)，其檢測(cè)結(jié)果可靠，可以用于兒科臨床中的健康評(píng)估；④ qPCR 的局限性是只能檢測(cè)部分目標(biāo)菌屬；⑤ 中國(guó)兒童腸道不同菌屬豐度的正常值范圍并沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有待人群資料的進(jìn)一步收集。
QPCR detection of gut microbiome in the evaluation of children's health
【主編評(píng)語】崔玉濤育學(xué)園兒科診所的崔玉濤院長(zhǎng)發(fā)表題為《QPCR 腸道菌群檢測(cè)用于兒童健康評(píng)估》的報(bào)告，指出了腸道菌群檢測(cè)在兒童健康評(píng)估中的重要作用。（@周旸）
最近美國(guó)藍(lán)十字與藍(lán)盾協(xié)會(huì)（美國(guó)知名專業(yè)醫(yī)療保險(xiǎn)服務(wù)機(jī)構(gòu)）公布的一項(xiàng)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示, 盡管有些醫(yī)療機(jī)構(gòu)已經(jīng)覆蓋全基因組測(cè)序，但是利用率卻非常低。對(duì)內(nèi)科醫(yī)生宣傳普及力度不夠是最主要問題。許多醫(yī)生在學(xué)醫(yī)之時(shí)第一個(gè)人類全基因測(cè)序還尚未誕生，所以對(duì)這項(xiàng)技術(shù)還不是那么熟悉。有人認(rèn)為應(yīng)該將基因檢測(cè)納入全球健康議程，要像全球疫苗聯(lián)盟一樣建立相關(guān)的計(jì)劃，以確保通過基因組學(xué)改善所有人的身體健康。但是要做到這一點(diǎn)，首先，醫(yī)保機(jī)構(gòu)必須加快評(píng)估基因檢測(cè)如 WGS 在患者預(yù)后上能帶來什么影響。其次，政策制定者們必須確?；颊叱浞至私?WGS 不會(huì)給他們和家人帶來傷害, 在隱私、知情權(quán)、反歧視上對(duì)患者做好堅(jiān)實(shí)的保護(hù)。基因檢測(cè)可能已經(jīng)不再是遙不可及的未來了，甚至今天可能就已經(jīng)進(jìn)入一個(gè)關(guān)于基因檢測(cè)的時(shí)代了。基因檢測(cè)或許已經(jīng)在改變你或者你周邊人的生活了，但是究竟如何確保把基因檢測(cè)的好處帶給所有人，確保所有人都真正受益是我們應(yīng)該思考的問題。1.https://www./news/technology/genetic-testing-companies-take-dna-tests-new-level-genome-sequencing/2.https://www./articles/bringing-the-benefits-of-genomics-to-more-people-more-quickly3.https://baike.baidu.com/item/%E4%BA%BA%E7%B1%BB%E5%9F%BA%E5%9B%A0%E7%BB%84%E8%AE%A1%E5%88%92/439360?fr=aladdin4.https://m./news/2248285.html5.https://www./clinical/reproductive-genetic-health/nipt.html6.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1614935027177410157&wfr=spider&for=pc7.https://www./2019/09/genetic-testing-market-overview-2019-future-trends-swot-analysis-global-industry-size-demand-overview-significant-developments-top-company-profile-regional-statistics-by-2024.html
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