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2019年對腫瘤患者而言是非常值得欣喜的一年。全球范圍內(nèi)批準了眾多創(chuàng)新腫瘤藥物和擴展了多款現(xiàn)有藥物的適應(yīng)證，大大豐富了腫瘤患者的藥物選擇，各項臨床研究結(jié)果也相繼出爐。接下來，我們就一起盤點下今年最具突破性的8項臨床研究。K藥治療NSCLC的5年生存率：KEYNOTE-001就在幾年前，非小細胞肺癌（NSCLC）幾乎還是一個不治之癥，5年生存率幾乎不到5%。2019年4月，免疫明星藥物默沙東K藥（帕博利珠單抗）再次被美國FDA批準，拿下一線治療III期不適合手術(shù)切除或明確的化療或轉(zhuǎn)移性的NSCLC患者，TPS≥1%（TPS：只在腫瘤細胞中計算PD-L1表達評分）。而此前，F(xiàn)DA要求K藥一線治療NSCLC，必須TPS≥50%。FDA之所以改變主意源于一項臨床試驗：KEYNOTE-001，這也是迄今為止帕博利珠單抗治療晚期NSCLC患者的最長期隨訪研究。2019年6月，ASCO大會披露了KEYNOTE-001的5年數(shù)據(jù)。研究顯示：帕博利珠單抗單藥治療可顯著提高晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者的總生存（OS）率。該研究從2011年開始招募患者，共入組550例晚期NSCLC患者，其中未經(jīng)治患者101例，經(jīng)治患者449例。結(jié)果顯示：18%的患者(100例)仍生存。初治患者5年OS率為23.2%，經(jīng)治患者為15.5%，且PD-L1高表達患者的獲益最大。 
圖1.5年OS率，來自KEYNOTE-001。A組為未經(jīng)治患者，B組為經(jīng)治患者，C組為未經(jīng)治患者不同TPS，D組為經(jīng)治患者不同TPS，其中TPS≤1%有12名患者。圖片來自：doi:10.1016/S0140-6736(18)32559-5KEYNOTE-001研究證實帕博利珠單抗用于初治患者5年OS率達23.2%，經(jīng)治患者達15.5%，這項研究結(jié)果對于原先只有5%晚期NSCLC患者生存5年而言具有里程碑式的意義。亞特蘭大腫瘤研究所副主任Suresh Ramalingam表示：“（結(jié)果表明）臨床上持久治療是非常重要的?！眲P特琳癌癥中心專門研究肺癌的專家Mark G. Kris說：“這項研究揭示了一種可治愈轉(zhuǎn)移性肺癌方案的潛力?！?/span>O藥聯(lián)合Y藥治療晚期黑色素瘤：CheckMate 067而作為K藥的老對手，O藥（納武利尤單抗）在今年10月份《新英格蘭醫(yī)學雜志》也發(fā)布了一項重磅研究，進一步拓展了CheckMate 067臨床試驗結(jié)果。CheckMate 067研究是一項雙盲、隨機、III期研究，在945例既往未接受治療（初治）晚期黑色素瘤患者中開展，評估了納武利尤單抗+Y藥（Ipilimumab）組合療法、納武利尤單抗單藥療法相對于Ipilimumab單藥療法的療效和安全性。
圖2. 納武利尤單抗+Ipilimumab、 納武利尤單抗、Ipilimumab分組OS、PFS數(shù)據(jù)。圖片來自：doi:10.1056/NEJMoa19108362018年，美國NCCN已經(jīng)推薦納武利尤單抗+Ipilimumab作為晚期黑色素瘤患者的一線選擇。“CheckMate 067研究已經(jīng)改變了現(xiàn)有臨床指南，而最新的5年隨訪數(shù)據(jù)的披露則讓人進一步放心。”凱特琳癌癥中心黑色素瘤專家Michael Postow表示，受益于納武利尤單抗+Ipilimumab組療效，超過50%的患者生存期超過5年?！边@意味著通過免疫治療，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤在大約一半的患者中不再有生命限制。“2019年5月15日，《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)布了一篇Ⅱ期研究，介紹了依魯替尼聯(lián)合B細胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制劑Venetoclax方案一線治療高危慢性淋巴細胞白血?。–LL），試驗結(jié)果非常驚艷，甚至可以讓患者直接舍棄化療。該研究入組了80例初治的高危患者和老年患者，首先給予依魯替尼單藥療法(420 mg/d)治療3個周期，然后加入Venetoclax(每周劑量遞增直至400 mg/d)聯(lián)合治療24個周期。這些患者至少具備以下1種高危因素：染色體17p缺失、突變的TP53、染色體11q缺失、未突變的IGHV、65歲以上。結(jié)果顯示：在僅僅接受12個周期后，幾乎90%的患者完全緩解（包括血液計數(shù)恢復不完全情況）；61%的患者在未檢測到微小殘留疾病的情況下達到緩解；1年P(guān)FS率估計為98%，OS率為99%。 
圖3.依魯替尼+Venetoclax聯(lián)合治療效果。圖片來自：doi:10.1056/nejmoa1900574雖然依魯替尼聯(lián)合Venetoclax方案還沒有獲批美國FDA，但是Venetoclax和其他單克隆抗體的聯(lián)合使用方案已經(jīng)有獲批成功的例子：威斯康星州醫(yī)學院血液惡性腫瘤科主任Ehab Atallah教授表示：“這種非常有效的低強度聯(lián)合療法改變了我們目前對CLL患者的治療方案，是該領(lǐng)域最具有影響力的發(fā)現(xiàn)之一。未來，Venetoclax聯(lián)合其他單抗一線治療CLL患者或許會惠及更多的患者?！?/span>CDK4/6抑制劑治療激素受體陽性晚期乳腺癌：MONARCH 2在過去的兩年里，美國FDA已經(jīng)批準了三種CDK4/6抑制劑，研究也充分表明這些藥物可以提高了激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的PFS率和生活質(zhì)量。2019年9月29日，《JAMA腫瘤雜志》三期臨床試驗MONARCH 2數(shù)據(jù)。MONARCH 2是一個全球性的、雙盲的III期臨床試驗，患者均為激素受體陽性（HR+）、人體表皮生長因子受體2陰性（HER2-）的晚期乳腺癌患者。2014年8月至2015年12月間，669例患者被隨機分配接受Abemaciclib+氟維司群（n=446）或安慰劑+氟維司群（n=223）。
圖4.Abemaciclib+氟維司群、安慰劑+氟維司群整體OS。圖片來自：doi:10.1001/jamaoncol.2019.4782結(jié)果顯示，Abemaciclib+氟維司群組中位OS為46.7個月，而安慰劑+氟維司群組為37.3個月。無論患者是否絕經(jīng)，都能從Abemaciclib+氟維司群聯(lián)合療法中獲益。聯(lián)合方案最常見的不良反應(yīng)：中性粒細胞減少（29.9%）、腹瀉（14.5%）、白細胞減少（11.1%）和貧血（9.1%）。匹茲堡大學醫(yī)學院醫(yī)學教授Adam Brufsky博士說：“MONARCH 2試驗進一步證明了CDK 4/6抑制劑在激素治療中對晚期ER-陽性乳腺癌患者治療的優(yōu)越性。”他指出，最近的數(shù)據(jù)強調(diào)“這些組合現(xiàn)在應(yīng)該被視為晚期ER-陽性乳腺癌的治療標準?！?/span>“也許今年最激動人心的試驗是首個以生物標志物為導向的治療方法，用于治療難治性的轉(zhuǎn)移性前列腺癌。”克利夫蘭診所高級前列腺癌研究項目主任Jorge Garcia說。2019年歐洲腫瘤醫(yī)學會會議公布了PROfound試驗數(shù)據(jù)。研究者在臨床III期深入比較了PARP抑制劑奧拉帕利和新型激素治療（恩雜魯胺或者阿比特龍），并將400名DNA修復缺陷型轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者分為兩組：“這項研究對該領(lǐng)域的影響是巨大的?！盙arcia補充道，這項試驗強調(diào)了“腫瘤基因組學和生物標志物驅(qū)動的晚期前列腺癌臨床研究的重要性?！?/span>美國希望之城研究中心泌尿生殖系統(tǒng)癌癥項目負責人Tanya Dorff博士認為，這項深度試驗代表了前列腺癌治療的重大轉(zhuǎn)變。這項試驗是第一個明確的1級證據(jù)表明，PARP抑制劑優(yōu)于雄激素靶向治療轉(zhuǎn)移性去勢抗性前列腺癌患者的DNA修復缺陷。除了前列腺癌，PARP抑制劑在卵巢癌領(lǐng)域也大放異彩。無論是否檢測到BRCA突變，其有望成為復發(fā)或新診斷的晚期卵巢癌患者最新選擇。2019年9月28日，PARP抑制劑尼拉帕利在《新英格蘭雜志》公布了新診斷的卵巢癌患者中的3期數(shù)據(jù)。研究者將733名對鉑類化療有反應(yīng)的患者隨機分為兩組，一天服用一次尼拉帕利或安慰劑，為期36個月。結(jié)果顯示，在對鉑類化療有反應(yīng)的新診斷的晚期卵巢癌患者中，無論是否存在同源重組缺陷，接受尼拉帕利的患者比接受安慰劑的患者有更長的PFS。
圖5.尼拉帕利組和安慰劑組總體PFS對比。A組為同源重組缺陷人群的PFS，B組為PFS總?cè)藬?shù)。圖片來自：10.1056/NEJMoa1910962圣路易斯大學醫(yī)學院婦科腫瘤學助理教授Shannon M.Grabosch說：“這個研究揭示了PARP抑制劑在維持卵巢癌PFS方面的潛力，改變卵巢癌一線維持（治療）的可能性很大，尤其是無論BRCA在復發(fā)時狀態(tài)如何，它都能顯示出療效?！?/span>安德森癌癥中心的婦科腫瘤學和癌癥生物學教授Anil K. Sood認為，PARP抑制劑能幫助更廣泛的患者，但同時他也注意到，如何區(qū)別特定亞組和全部患者群還需要對生物標記物進行進一步研究。三聯(lián)療法治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌：BEACON在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(CRC)患者，有多達15%的患者存在BRAF V600E突變，這意味著更嚴重的疾病和更低的生存幾率。尋找一種能夠提高這類晚期CRC亞型患者生存的藥物療法一直是醫(yī)療界的一項挑戰(zhàn)。10月24日，發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上的BEACON試驗表明，三聯(lián)療法確實使這些患者的OS率提高。該試驗比較了三聯(lián)療法（BRAF抑制劑Encorafenib、MEK抑制劑Binimetini、EGFR抑制劑西妥昔單抗）、雙重治療（Encorafenib和西妥昔單抗）以及兩種常規(guī)化療方案。研究者將665名以前接受過治療的患者隨機分配。結(jié)果顯示與化療相比，三聯(lián)療法顯著提高了患者的OS率。中位OS方面，三聯(lián)療法患者組為9.0個月，雙藥治療組為8.4個月，化療組為5.4個月。基于這些數(shù)據(jù)，美國NCCN今年在轉(zhuǎn)移性CRC治療方案中增加了三聯(lián)療法。
圖6.三聯(lián)療法、雙藥治療、化療組OS對比。圖片來自：10.1056/NEJMoa1908075華盛頓喬治敦大學倫巴第綜合癌癥中心醫(yī)學助理教授Benjamin Weinberg博士說：“三聯(lián)療法現(xiàn)在是首次接受化療的患者首選的二線或后期治療策略。這一選擇很有吸引力，因為它使用了三種靶向藥物，而且沒有化療?！?/span>加州大學舊金山分校醫(yī)學腫瘤學和轉(zhuǎn)化研究杰出教授Alan P. Venook表示，毒性降低，生存率提高，這一療法可能會成為新標準，但真正推廣開來還需要更多討論。前列腺癌手術(shù)后跳過放療：RADICALS-RT前列腺癌患者術(shù)后應(yīng)該接受放射治療嗎？這是一個困擾腫瘤學家多年的問題。目前，一項有史以來最大規(guī)模的前列腺癌術(shù)后放療試驗的數(shù)據(jù)有望能提供一些急需的參考。在2019年歐洲腫瘤醫(yī)學會會議上公布的Radiates-RT最新研究結(jié)果顯示，男性在手術(shù)后通?？梢悦庥诜派渲委?。Radiates-RT是前列腺癌術(shù)后放射治療史上最大的試驗，共招募了1396名接受前列腺癌術(shù)患者，他們被隨機分配到術(shù)后放療或僅采用標準的觀察方法（如果復發(fā)則再接受化療）。中位隨訪5年結(jié)果顯示，放療組PFS率為85%，標準治療組為88%，兩組的PFS率相似，幾乎沒有差異。這項研究的第一作者、英國倫敦皇家馬斯登國民保健基金會信托基金會和癌癥研究所的Chris Parker教授說：“研究結(jié)果表明，術(shù)后應(yīng)以觀察為標準，只有癌癥復發(fā)時才應(yīng)使用放射治療。在未來，許多男性將避免放療的副作用，包括尿漏和尿道狹窄，這會使排尿困難。這兩種都是單獨手術(shù)后的潛在并發(fā)癥，如果使用放射治療，風險也會增加?！?/span>根據(jù)泌尿生殖系統(tǒng)癌癥專家Dorff的說法，在這項試驗之前，腫瘤學家知道一些接受輔助放射治療的男性不會從中受益?！巴ㄟ^追蹤前列腺特異性抗原水平和治療早期復發(fā)，我們現(xiàn)在可以省去一些不必要的治療，這非常重要。”參考文獻 [1]. Garon E B, Hellmann M D, Rizvi N A, et al. Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non?Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019: JCO. 19.00934. [2]. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Five-year survival with combined Nivolumab and Ipilimumab in advanced melanoma[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 381(16): 1535-1546.[3]. Jain N, Keating M, Thompson P, et al. Ibrutinib and venetoclax for first-line treatment of CLL[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 380(22): 2095-2103.[4]. Sledge G W, Toi M, Neven P, et al. The effect of abemaciclib plus fulvestrant on overall survival in hormone receptor–positive, ERBB2-negative breast cancer that progressed on endocrine therapy—MONARCH 2: A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA oncology, 2019.[5]. Targeted Therapy Slows Progression of Advanced Prostate Cancer[ESMO 2019 Press Release][6]. González-Martín A, Pothuri B, Vergote I, et al. Niraparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2019.[7]. Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, et al. Encorafenib, binimetinib, and cetuximab in BRAF V600E–mutated colorectal cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 381(17): 1632-1643.[8]. Men with Prostate Cancer can be Spared Radiotherapy after Surgery[ESMO 2019 Press Release][9]. The 8 Most Notable Cancer Clinical Trials of 2019
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