 散發(fā)性包涵體肌炎 (sporadic inclusion body myositis, s IBM) 為一組老年慢性、進行性骨骼肌炎性疾病。 1971年由Yunis等首先提出, 1978年Carpenter等正式確立該病為一獨立疾病實體。 臨床主要表現(xiàn)為進行性四肢無力, 以屈指、屈腕及伸膝力弱最為顯著。病理改變以骨骼肌出現(xiàn)炎性細胞浸潤、肌纖維內(nèi)鑲邊空泡 (RV) 和淀粉樣物質(zhì)沉積, 以及電子顯微鏡下觀察到管絲樣包涵體為特點。 對糖皮質(zhì)激素治療不敏感是該病的特點之一, 目前尚缺乏有效的治療手段。 傳統(tǒng)上把-IBM和多發(fā)性肌炎（DM），皮肌炎（DM）一起歸類于特發(fā)性肌炎。s-IBM的病因仍是一個謎，炎癥反應(yīng)是否是疾病始動因素仍不得而知。 以下的研究結(jié)果支持s-IBM為免疫性疾病反應(yīng)： 第一，s-IBM患者與一些經(jīng)典自身免疫病患者的HLAⅠ和Ⅱ抗原基因型出現(xiàn)頻率相同。 第二，s-IBM常同其他自身免疫疾病同時發(fā)生，且大多與HLA-DR3相關(guān)。 第三，發(fā)現(xiàn)許多人-IBM患者伴HIV和HTLV-Ⅰ感染。 第四，自身浸潤性增殖細胞主要是抗原特異活化的CD8 +細胞毒性T細胞，呈克隆性擴增，其受體基因重排，致CDR3區(qū)域的氨基酸分布，提示這些克隆擴增的T細胞識別同一類抗原肽。細胞克隆和重排的T細胞受體基因持續(xù)持續(xù)存在。 受侵犯的肌纖維表面持續(xù)表達MHC-Ⅰ分子和協(xié)同刺激分子。 是什么抗原引發(fā)并介導誘導的細胞攻擊肌纖維？目前仍不得而知。一個可能是病毒感染觸發(fā)了炎癥反應(yīng)。觀察到HIV或HTLV-1感染患者中患病增加。對1例HTLV-1感染產(chǎn)生-IBM的病例的血和肌組織的呼吸細胞進行的詳細分析]發(fā)現(xiàn)，對HTLV-1 Tax 11-19肽段反應(yīng)的CD4 + T細胞和CD8 + T細胞大量地出現(xiàn)于HTLV-1感染患者肌組織中，而沒有在肌纖維中發(fā)現(xiàn)病毒mRNA。 抗稅11-19 CD8 + T細胞生成穿孔素，此CD8 + T細胞已被活化并具細胞毒性作用。而該特定序列對識別稅11-19肽段是非常重要的。 IBM確實是這種情況下，該研究都強烈支持慢性病毒感染和免疫識別可以形成加劇過程而引起。 2異常蛋白沉積沉積空泡形成以及異常蛋白如管狀微絲，β類淀粉物質(zhì)，磷酸化tau蛋白等的沉積是s-IBM的一個重要特征。許多研究集中于異常蛋白的沉積，它們可能直接與s-IBM的病因和病理生理機制相關(guān)。 假設(shè)為s-IBM主要是肌肉變性疾病，肌纖維環(huán)境惡化可激發(fā)異常蛋白的積累，錯誤折疊和聚集，氧化應(yīng)激可加重上述過程，并活化淋巴細胞殺菌反應(yīng)，最終導致-IBM特異的空泡變性和肌纖維萎縮。 蛋白質(zhì)錯誤折疊，積聚，蛋白酶體功能抑制以及異常信號突變和轉(zhuǎn)錄異常在上述肌肉變性過程中起重要作用。 對細胞內(nèi)沉積物成分的研究顯示, 該病有不同的阿爾茨海默病 (AD) 類似蛋白質(zhì)聚集, 包括β-淀粉樣蛋白 (Aβ) 、β-淀粉樣前體蛋白 (APP) 及其mRNA、異常磷酸化tau蛋白、α-1抗凝乳蛋白酶、載脂蛋白E、泛素以及細胞朊蛋白, 由此推測散發(fā)性包涵體肌炎和阿爾茨海默病可能存在類似的病理改變過程。 盡管二者在發(fā)病機制方面可能存在許多相似之處, 但散發(fā)性包涵體肌炎患者極少出現(xiàn)癡呆, 阿爾茨海默病患者一般也不出現(xiàn)肌力減弱癥狀, 研究提示病變過程中靶器官的特異性決定了二者之間的差異。 3. 遺傳基因異常家族性發(fā)病的包涵體肌炎的研究報道提示, 遺傳因素在散發(fā)性包涵體肌炎的發(fā)生和發(fā)展過程中也發(fā)揮一定的作用。 (1) 線粒體基因缺少：破碎紅纖維和細胞色素C氧化酶陰性肌纖維的出現(xiàn), 提示線粒體呼吸鏈功能存在異常, 但線粒體DNA缺失是否由核基因異常所致尚需進一步證實。 (2) 甲狀腺轉(zhuǎn)移球蛋白基因：個別散發(fā)性包涵體肌炎患者存在該基因突變, 提示甲狀腺轉(zhuǎn)移球蛋白基因或其他未知易感基因的改變也可能是誘導散發(fā)性包涵體肌炎發(fā)病的誘發(fā)因素。 4. 病毒感染盡管目前尚未從散發(fā)性包涵體肌炎患者的肌肉組織中分離出病毒, 但至少有12例患者的發(fā)病與人類免疫缺陷病毒、人類T細胞白血病病毒等逆轉(zhuǎn)錄病毒感染有關(guān)。提示長期持續(xù)病毒感染可能是導致散發(fā)性包涵體肌炎發(fā)病的潛在因素。 二、病理改變散發(fā)性包涵體肌炎的病理改變特點主要包括： (1) 炎性細胞浸潤。以T淋巴細胞和單核細胞為主, 主要出現(xiàn)在肌內(nèi)衣, 也可出現(xiàn)于非壞死肌纖維內(nèi)。 (2) 肌病改變模式。如出現(xiàn)小圓狀和小角狀萎縮的肌纖維, 可以伴隨出現(xiàn)肌纖維再生、分裂以及核內(nèi)移等。病變嚴重者間質(zhì)增生十分明顯。 (3) 神經(jīng)源性改變。出現(xiàn)呈簇狀分布的小角狀萎縮肌纖維, 以及個別患者出現(xiàn)肌纖維群組化改變。 (4) 肌纖維內(nèi)出現(xiàn)異常結(jié)構(gòu)和蛋白。鑲邊空泡是散發(fā)性包涵體肌炎的病理特點之一, 其形成原因尚不確定, 認為可能與溶酶體功能異?；蚣『怂榱延嘘P(guān)。 目前有研究顯示, 在散發(fā)性包涵體肌炎患者肌纖維內(nèi)的鑲邊空泡中存在核膜蛋白[伊默菌素和核纖層蛋白A/C (emerin and lamin A/C) , 提示鑲邊空泡的形成與肌核破碎有關(guān), 出現(xiàn)肌核異常也是散發(fā)性包涵體肌炎有別于其他炎性肌病的特點。 在鑲邊空泡內(nèi)還?？砂l(fā)現(xiàn)嗜酸性胞質(zhì)體、剛果紅染色陽性的淀粉樣物質(zhì)。通過免疫組織化學染色技術(shù)可進一步明確肌纖維內(nèi)沉積的蛋白質(zhì)成分包括β-淀粉樣蛋白、β-淀粉樣前體蛋白及其mRNA、異常磷酸化tau蛋白、α-1抗凝乳蛋白酶、載脂蛋白E、泛素及細胞朊蛋白等。部分患者骨骼肌可檢出破碎紅纖維及細胞色素C氧化酶陰性的肌纖維。 (5) 管絲樣包涵體。電子顯微鏡下觀察到管絲樣包涵體是該病的主要病理特點。主要有兩種類型,包含β-淀粉樣蛋白的斑片狀包涵體, 稱為“Aβ-IB”；包含高磷酸化tau蛋白(hyperphosphorylated tau, P-tau) 的彎曲線形包涵體, 稱為“tau-IB”。 前者超微結(jié)構(gòu)顯示為6~10 nm的淀粉樣原纖維及非結(jié)晶物質(zhì), 后者超微結(jié)構(gòu)為15~21 nm的雙股螺旋絲。這些包涵體常與髓樣小體共同出現(xiàn)在鑲邊空泡內(nèi)。 IBM男性多見, 一般50歲以后起病, 60～70歲常見, 發(fā)病年齡從16～68歲不等。 隱襲起病, 緩慢進展, 進行性近端和遠端無痛性肌無力, 遠端肌受損等同于或重于近端肌。其臨床特征可類似于肢帶型肌萎縮。嚴重受累的肌肉有股四頭肌、髂腰肌、脛前肌、肱二頭肌、肱三頭肌、三角肌、胸大肌、前臂肌、手固有肌、頸屈肌、臀肌、月國肌、 腓腸肌、趾屈肌, 面肌偶可受累, 眼外肌不受累, 晚期以及罕見的急性期可見呼吸肌受累。肌萎縮程度相應(yīng)于肌無力?；颊咻^難用近端肌肉完成日常工作如從座位上起立、上樓梯、上臺階、提重物或梳頭。 股四頭肌早期嚴重受累常見跌倒、膝部彎曲。咽肌和頸屈肌常受累, 導致吞咽困難或抬頭困難, 有時需行環(huán)甲肌切開或胃造口術(shù)。 精細運動如系鈕扣、縫紉、編織或書寫, 受損相對較晚。 感覺正常。 腱反射常受損, 早期膝反射消失。無皮疹、紅斑等皮膚損害或全身性損害, 可與其它自身免疫性疾病 (15%) 、糖尿病 (20%) 、彌漫性周圍神經(jīng)病 (18%) 、單克隆γ輕鏈病 (20%左右) 、結(jié)締組織疾病相關(guān)。肌活檢可見程度不等的肌壞死、炎癥、再生。 肌纖維形狀大小不等, 萎縮的角狀纖維, 以及肥大的纖維等。 常見邊緣性空泡 (rimmedvacuoles) , 細胞質(zhì)包涵體中可見單個、多個嗜酸性細胞質(zhì)包涵體, 空泡附近可見大的、囊狀肌纖維膜核數(shù)量增多, 增大的肌核周圍的空泡樣間隙亦可見嗜酸性或無形性包涵體, 空泡樣肌纖維剛果紅染色陽性, 呈纖細的、小束狀或斑塊狀蘋果綠雙折光。 遺傳性IBM (hIBM) 改變與散發(fā)性IBM (sIBM) 類似, 但無炎癥,空泡樣變性肌纖維剛果紅染色呈陰性或數(shù)量較少, 受損的肌纖維比剛果紅染色陽性纖維多7倍。 總結(jié)特點1.發(fā)病年齡一般大于30歲, 以50歲后發(fā)病最常見。 2.疾病呈慢性病程, 一般進行性發(fā)展超過6個月。 3.肌無力累及四肢的近端和遠端肌, 以肱二頭肌、肱三頭肌、前臂肌肉、髂腰肌、股四頭肌和脛前肌最常受到累及, 少數(shù)患者累及咽喉肌出現(xiàn)吞咽困難。 患者常常具有下列特點之一： ①屈指無力。 ②屈腕無力>伸腕無力。 ③股四頭肌無力 (≤4級) 。 一般沒有三角肌、胸肌、手骨間肌和面肌的累及。肌萎縮和肌無力成比例。 (二) 相關(guān)疾病 包涵體肌炎可以合并其他疾病, 特別是免疫性疾病, 如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、干燥綜合征和出現(xiàn)抗核抗體陽性, 部分患者合并周圍神經(jīng)病, 20%的患者合并糖尿病, 一般不合并惡性腫瘤。在合并其他疾病的情況下, 如果肌肉活檢的病理改變特點符合包涵體肌炎的診斷標準, 包涵體肌炎不能除外。 (三) 實驗室特點 血清肌酸磷酸激酶：常升高3～5倍, 也可以正常, 一般不高于正常高限的12倍。肌電圖檢查符合肌源性損害的特點。早期認為可以出現(xiàn)神經(jīng)源性損害或混合型損害, 近年來肌電圖檢查認為是肌源性損害。肌肉活檢：肌肉活檢可以發(fā)現(xiàn)炎細胞浸潤、肌肉病樣的病理改變伴隨成組出現(xiàn)的萎縮肌纖維、肌纖維內(nèi)空泡形成伴隨類淀粉物質(zhì)的形成、肌纖維出現(xiàn)肥大以及不整紅邊纖維 (RRF) 。主要病理特點包括：炎性細胞浸潤。主要出現(xiàn)在肌內(nèi)衣中, 可以看到單核細胞侵入非壞死的肌纖維內(nèi), 表現(xiàn)為許多炎性細胞侵入1個肌纖維的局部, 這個肌纖維的其他部分形態(tài)完整。鑲邊空泡肌纖維。1個肌纖維可以出現(xiàn)1個或多個空泡, 空泡內(nèi)和邊沿在HE染色出現(xiàn)藍色的無形物質(zhì), 在改良Gomori染色為紅色無形物質(zhì)。細胞內(nèi)類淀粉物質(zhì)沉積, 出現(xiàn)在肌纖維空泡和非空泡區(qū),需要用偏振光顯微鏡檢查或剛果紅染色為陽性。電鏡檢查發(fā)現(xiàn)胞質(zhì)內(nèi)或核內(nèi)15～18nm的管絲包涵體。CT及MRI：hIBM頭部CT可見腦白質(zhì)低密度, MRI可見腦白質(zhì)信號升高, 包括腦室周圍白質(zhì)、放射冠, 但皮質(zhì)下U纖維不受損, 白質(zhì)損害的程度與肌病的嚴重程度相關(guān)。Sivakumar等發(fā)現(xiàn), sIBM行MRI檢查可見大腿前骨間肌萎縮, 呈T1高信號, 后部肌肉不受損；而hIBM可見前部肌肉不受損。Sekul等發(fā)現(xiàn)前臂MRI檢查可見指深屈肌腹側(cè)T1異常信號, 與病情程度相關(guān), 具有特異性。Ono等報道1例64歲女性IBM, 展肌無力重于屈肌, 行前臂MRI檢查, 發(fā)現(xiàn)屈肌可見異常T1、T2信號, 而展肌則無, 建議行前臂MRI檢查。(一) 肯定的包涵體肌炎肌肉活檢發(fā)現(xiàn)所有包涵體肌炎的4個病理特點, 可以確定診斷此病, 臨床和實驗室的個別表現(xiàn)可有可無。(二) 可能包涵體肌炎如果患者出現(xiàn)臨床的所有3條表現(xiàn), 實驗室檢查特點有第1和第2條, 在第3條的肌肉活檢中僅出現(xiàn)單核細胞進入非壞死肌纖維內(nèi), 沒有發(fā)現(xiàn)包涵體肌炎的其他病理改變特點, 考慮為可能的包涵體肌炎。
藥物治療強地松治療無效, 至少40mg/d, 維持3個月, 可使血CK水平降低, 但空泡樣肌纖維和淀粉樣蛋白沉積繼續(xù)增加, 甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺無效, 環(huán)孢菌素、硫唑嘌呤療效不確定, 血漿置換無效。大劑量免疫球蛋白靜注 (IVIg) 可能有效, 可改善部分患者的生活質(zhì)量和吞咽功能, 有人認為無效 (2g/kg)。Mastaglia等建議單服強地松或聯(lián)用甲氨蝶呤或硫唑嘌呤,療程3～6個月。如病情改善或肌力穩(wěn)定, 則繼續(xù)治療。不推薦大劑量免疫球蛋白靜注。Dalakas總結(jié)IVIg治療的進展, 雙盲對照實驗發(fā)現(xiàn)IVIg與安慰劑無明顯差異, 但B超證實IVIg可使某些肌群如吞咽肌肌力明顯改善, 認為患者可出現(xiàn)一過性癥狀改善, 改善程度雖小, 但在臨床上可顯著改善患者短時間內(nèi)的活動能力和生活模式。Nakayama 等報道1例69歲女性IBM, 對皮質(zhì)類固醇無效, 但多次免疫吸附治療有效。手術(shù)治療咽肌受累時, 需行環(huán)甲肌切開術(shù), 一般可獲滿意療效。吞咽困難復發(fā)時可再做肌切開術(shù)。環(huán)咽肌切開術(shù)(cricopharyngeal myotomy, CPM) 自1951年起用于治療脊髓灰質(zhì)炎后的吞咽困難, 之后廣泛用于治療各種神經(jīng)源性、肌源性、結(jié)構(gòu)性、原發(fā)性疾病。CPM包括4種方法：(1) 直接手術(shù), 尚可用于肌活檢或頸部探查；(2) 內(nèi)鏡方法, 對Zenker憩室效果最佳, 可選擇電切、激光或外科植釘, 后一種方法為高?；颊叩淖罴堰x擇；(3) 氣囊擴張, 危險較小, 以環(huán)咽肌纖維化患者效果最佳；(4) 肉毒桿菌毒素注射, 沿環(huán)咽肌經(jīng)頸部注射或內(nèi)鏡注射, 危險較小, 無需麻醉, 對環(huán)咽肌松解失敗效果最佳。康復治療一般認為急性高強度訓練可致一過性白細胞升高,主要是淋巴細胞和嗜中性細胞, 可增多NK細胞、T細胞的數(shù)量, 加重肌內(nèi)膜炎癥；集中長期訓練可致肌痛、血CK水平升高、局灶性肌內(nèi)膜炎癥可致肌病加重；訓練后5天內(nèi)可見細胞因子如白介素-1β水平的升高, 加重肌纖維的破壞。Spector等選擇50～74歲的IBM患者, 平均66.4歲, 分為3組 (10、15、20次) 伸腿、屈腿, 屈肘、屈腕每周3次, 共12周。發(fā)現(xiàn)IBM患者癥狀并未加重 (經(jīng)病理活檢證實, 血CK水平無明顯變化) , 肌力得到改善。提出采用指導性康復訓練, 中度訓練優(yōu)于重度訓練, 安全有效。Felice等發(fā)現(xiàn)非優(yōu)勢側(cè)前臂屈肌肌萎縮和肌無力重于優(yōu)勢側(cè), 提出中度訓練可延緩IBM的進展。
Lindberg等發(fā)現(xiàn)正常老化時, 肌力每月平均衰退約0.1%, IBM患者肌力每月平均衰退約1.4%。Peng等采用定量方法研究78例sIBM, 發(fā)現(xiàn)年齡與預后相關(guān)。年齡越大, 預后越差。可能與年齡相關(guān)的肌肉容積、線粒體異常缺失相關(guān)。
病例1：包涵體肌炎一例報告 女性，43歲，工人。以“進行性雙下肢無力2年”入院。 2年前無誘因出現(xiàn)右下肢力弱，活動不靈活。1年前右下肢無力加重，右足不能背屈，并出現(xiàn)左下肢力弱。 腰椎磁共振成像 (MRI) 提示腰椎間盤膨出，以“坐骨神經(jīng)病變”治療無好轉(zhuǎn)。 近半年癥狀進一步加重，行走費力，上下樓梯困難。 既往健康，家族中無類似疾病。 查體：腦神經(jīng)正常，雙上肢肌力正常。雙下肢肌力近端Ⅳ級，遠端Ⅲ級，雙側(cè)膝反射減低，踝反射消失。雙下肢可見肌萎縮，以遠端明顯。深淺感覺正常，肌肉無壓痛，雙側(cè)病理征陰性。 輔助檢查：血清肌酸磷酸激酶 (CPK) 405U/L (25～200 U/L) ，乳酸脫氫酶 (LDH)293 U/L (88～220 U/L) 。 肌電圖示：右腓腸肌、右股四頭肌、左脛前肌均呈肌源性損害。為確診經(jīng)患者及家屬同意行腓腸肌活檢。 肌肉標本一部分經(jīng)液氮速凍固定，恒冷冰凍切片，行組織學和酶組織化學染色。 光鏡下肌纖維大小不等，可見較多萎縮肌纖維和肥大纖維，有少數(shù)壞死纖維，伴灶狀單核細胞浸潤。 多數(shù)肌纖維中可見大小不等的空泡，空泡邊緣或空泡內(nèi)有嗜堿性顆粒沉積，分布不均勻 (圖1A) 。 改良Gomeri三色 (MGT) 染色可見空泡邊緣或空泡內(nèi)沉積的顆粒被紅染 (圖1B) 。 三磷酸腺苷酶 (ATP) 染色見Ⅰ、Ⅱ型纖維分布正常，兩型纖維均受累。糖原(PAS) 染色、油紅O (ORO) 脂肪染色、還原型輔酶Ⅰ (NADH) 染色均未見特殊。 另一部分標本經(jīng)2.5%戊二醛固定，送北京協(xié)和醫(yī)院做電鏡觀察。其結(jié)果證實鑲邊空泡內(nèi)含有大量渦輪狀髓樣小體及管狀細絲包涵體。 病理診斷：包涵體肌炎 (IBM)
圖1：患者腓腸肌活檢，A：光鏡下見肌纖維大小不等，可見較多萎縮和肥大纖維，多數(shù)肌纖維中可見大小不等的空泡，空泡邊緣或空泡內(nèi)有嗜堿性顆粒沉積，分布不均勻 HE染色 ×400；B：空泡邊緣或空泡內(nèi)沉積的顆粒被紅染 MGT染色 ×400 病例2：伴有破碎紅纖維的包涵體肌炎的臨床及病理學特點 患者男，44歲。因“進行四肢無力8年余”于2008年5月21日入院。 患者約8年前無明顯誘因出現(xiàn)雙上肢無力，表現(xiàn)為抬臂困難，伴有上肢近端肌肉萎縮，無肌跳、無肌痛等。 近3、4年出現(xiàn)雙下肢近端無力，表現(xiàn)為下蹲后站起稍感困難。曾多次就診，2005年在我院查血清肌酶譜，血清肌酸肌酶 (CK) 3月和6月分別為182U/L，315 U/L；CK同工酶 (CK-MB) 37.8 U/L，189.8 U/L；天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (AST) 80 U/L，162.3 U/L；乳酸脫氫酶 (LDH) 403 U/L，1054 U/L；α羥丁酸轉(zhuǎn)移酶 (HBDH) 298 U/L，1009 U/L。 但均因診斷不明未予特殊治療。既往有風濕性關(guān)節(jié)炎病史15年。家族中無類似疾病。 查體：神清，智力正常，腦神經(jīng)正常，三角肌、肱二頭肌、肱三頭肌萎縮，肌張力低，肌力Ⅲ級；雙上肢遠端肌肉未見明顯萎縮，肌力Ⅴ級；雙下肢近端肌力Ⅳ級，遠端Ⅴ級。肱二頭肌、肱三頭肌腱反射未引出，膝反射減弱，跖反射正常，全身深淺感覺及共濟運動正常。 實驗室檢查：血、尿、糞常規(guī)及肝腎功能均正常。 肌酶譜：CK 343.8 U/L，CK-MB 23.7 U/L，AST 53.4 U/L，LDH 215 U/L，HBDH 156 U/L。 肌電圖示：雙三角肌、肱二頭肌、肱三頭肌，左股四頭肌肌源性損害。 肌活檢示：肌組織結(jié)構(gòu)保存，局灶性肌內(nèi)膜和肌束膜輕度增生，肌束內(nèi)肌纖維見部分萎縮、變性壞死，或鑲邊空泡，部分空泡內(nèi)含有嗜堿性顆粒，可見吞噬細胞及灶性炎癥細胞浸潤。 ATP酶染色見：Ⅰ、Ⅱ纖維分型良好，兩型纖維均受累；NADH-TR染色示變性肌纖維示蟲蝕狀或空泡狀； 改良Gomori染色見：破碎紅纖維 (RRF) ，細胞色素C酶氧化酶 (COX) /琥珀酸脫氫酶套染 (SDH) 見COX陰性纖維 (藍纖維) ；泛素染色示病變纖維中有泛素陽性沉積物 (圖1) 。 病理診斷：伴有破碎紅纖維的包涵體肌炎。 Southern雜交未檢測到mtDNA大片段缺失、聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性 (PCR-RLFP) 方法篩查線粒體DNA在3243、8344及8993這3個常見位點未見點突變。
圖1 A：肌束內(nèi)肌纖維見部分萎縮、變性壞死，或鑲邊空泡，部分空泡內(nèi)含有嗜堿性顆粒，可見吞噬細胞及灶性炎癥細胞浸潤 (HE染色，×200) ；B：灶性炎癥細胞浸潤 (HE染色，×200) ；C：鑲邊空泡 (HE染色，×400) ；D：破碎紅纖維 (改良Gomori染色，×200) ；E：COX陰性纖維 (藍纖維) (COX/SDH染色，×200) ；F：破碎紅纖維中有泛素陽性物質(zhì) (Aβ) 沉積 (泛素染色，×400) 討論 包涵體肌病包括散發(fā)性包涵體肌炎和遺傳性包涵體肌病。散發(fā)性包涵體肌炎是一種極其復雜的炎癥性肌病，病因不清?，F(xiàn)有證據(jù)認為，其是遺傳、環(huán)境和老化綜合作用的結(jié)果。 國外學者的研究證實，散發(fā)性包涵體肌炎與HLA-DR3和8-1 MHC的原始單倍型高度相關(guān)，而后者也是某些自身免疫病的相關(guān)基因，如1型糖尿病、Graves病、重癥肌無力、干燥綜合征等，因此患者通常合并其他自身免疫性疾病。 本例患者有15年的風濕性關(guān)節(jié)炎病史。遺傳性包涵體肌病是一種常染色體顯性或隱性遺傳病，白種人多見，目前發(fā)現(xiàn)的2個相關(guān)基因分別定位于9p1-q1和17p13.1。 包涵體肌炎常隱匿發(fā)病，進行性進展，男女比例為3∶1，平均病程>6個月，發(fā)病年齡大多≥50歲。但遺傳性包涵體肌病的發(fā)病年齡通常在20～30歲。本例患者發(fā)病年齡是36歲，介于二者之間。 患者四肢肌肉可出現(xiàn)萎縮和無力，下肢以股四頭肌最為突出，上肢以非優(yōu)勢側(cè)的前臂肌常見，屈肌重于伸肌，遠端重于近端，其他部位的肌肉也可累及。 國內(nèi)學者報道的包涵體肌炎均累及骨盆帶肌，大多數(shù)伴有四肢遠端肌肉萎縮，且以遠端為重。但本例患者的臨床表現(xiàn)不典型，肌無力和肌萎縮較輕，以肩胛帶肌受累為主，股四頭肌受累較輕，四肢遠端肌肉幾乎不累及。 本例患者在改良Gomori染色中發(fā)現(xiàn)RRF和COX陰性纖維。RRF在散發(fā)性包涵體肌炎中比較常見，并常伴有呼吸鏈復合體Ⅳ (COX) 缺陷，超過70%的RRF中可檢測到達到致病閾值的mtDNA突變，但是突變的位點差異較大；遺傳性包涵體肌病中RRF相對少見。有學者也曾在家族性包涵體肌病發(fā)現(xiàn)mtDNA片段缺失，說明線粒體基因的突變或線粒體異常可能參與該病發(fā)病機制。 本例患者線粒體基因的幾個常規(guī)位點未發(fā)現(xiàn)突變和片段缺失。由于目前的mtDNA檢測位點有限，沒有mtDNA測序，因此尚不能確認該患者RRF的出現(xiàn)是否與mtDNA異常有關(guān)。只能從一定程度上說明，該例包涵體肌炎并非線粒體基因的原發(fā)病變，RRF的產(chǎn)生可能與代謝和老化有關(guān)。另外，由于患者失訪，無法進行家系調(diào)查及其他進一步基因檢測等。 近年研究發(fā)現(xiàn)，包涵體肌炎與Alzheimer病等中樞神經(jīng)變性病在病理上有相似之處，即在細胞內(nèi)出現(xiàn)泛素陽性蛋白、磷酸化tau蛋白、Aβ前體蛋白、Aβ42、TDP-43等。說明包涵體肌炎的病理和發(fā)病機制不能用單一的炎癥機制來解釋，而是涉及免疫、代謝、變性和遺傳相關(guān)的一類極其復雜的疾病。 另外，包涵體肌炎還需與許多其他類型的肌病相鑒別。病理診斷是其惟一的確診依據(jù)。該病目前尚無有效的治療方法。本例患者也嘗試了多種治療方法，隨訪半年無好轉(zhuǎn)。 病例3：以“麻木”起病伴甲減的包涵體肌炎臨床特點分析 患者，女，69歲，因“雙上肢和面部麻木9月余，肌無力3月余”于2012-07入住我科。 2011-10開始相繼 出現(xiàn)雙側(cè) 手指、額面部、兩下肢末 端麻木，面部伴陣 發(fā)性刺痛。 2012-03開始出現(xiàn)肌無力，上肢抬起吃力，兩手不能緊握，上樓困難，張口和吞咽費力。 2012-05發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退。否認家族中有類似病史及其他疾病史。 入院時體格檢查：神清，眼球活動自如，鼻唇溝對稱，伸舌居中，額面部、雙肘關(guān)節(jié)以下、雙膝關(guān)節(jié)以下痛觸覺減退，上肢近端肌力Ⅲ級，遠端肌力Ⅳ級，下肢近端肌力Ⅱ級，遠端肌力Ⅳ級，四肢近端肌萎縮，無肌肉壓痛，四肢腱反射消失，病理征陰性，腦膜刺激征陰性。 輔助檢查：2012-07血清谷丙 轉(zhuǎn)氨酶 (ALT)223 U/L(7 ~40U/L)，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)115U/L(13~35U/L)，乳酸脫氫酶 (LDH)865 U/L(109~245U/L)，磷酸肌酸 激酶 (CPK)1 418U/L(55~170U/L)，肌酸激酶同功酶(CKMB) 160U/L(0~24 U/L)，α-羥丁酸脫 氫酶 (A-HBD)746 U/L (72~182 U/L)。抗核抗體 陽性，ANCA、ACL、C3/C4、抗 “O”和類風濕因子正常。FT32.75pmol/L(3.5~6.5pmol/ L)，F(xiàn)T411.22pmol/L(11.5~22.7pmol/L)，F(xiàn)SH 7.5IU/L (0.55~4.78IU/L)，甲狀腺抗體陰性。腫瘤十二項指標 正常。 肌電圖和神經(jīng)傳導速度結(jié)果：雙側(cè)神經(jīng)傳導速度減慢，潛伏期延遲，雙側(cè)肱二 頭肌、右三角肌、雙側(cè)股四 頭肌時限短，多相波增多。 B超示左甲狀腺腺瘤。 取左側(cè)肱二頭肌肌肉活檢，行HE、改良Gomori、油紅“O”脂肪(ORO)、還原型輔酶Ⅰ四氮唑還原酶(NADH-TR)、琥珀酸脫氫酶(SDH)染色，HE和改良Gomori染色結(jié)果顯示部分 肌纖維壞 死、萎縮，肌纖維內(nèi)鑲邊空泡形成，伴炎性細胞浸潤，ORO、NADHTR和SDH染色未見明顯異常。見圖1、2。 治療后病情變化及隨訪：給予甲強龍(500mg/d)治療5 d，后逐漸減量，患者肢體無力好轉(zhuǎn)，能行走百余步，張口和吞咽功能改善。 2012-08出院后口服強的松(40mg/d，后逐漸減量至10mg/d)和左甲狀腺素鈉片，至2013-09，持續(xù)性麻木無力無明顯改善，也無明顯加重，多次復查肌酶，CPK 52~1 708 U/L、CPKMB 12~141U/L，F(xiàn)T3、FT4和TSH恢復正常。
圖1：HE染色×400，可見部分肌纖維壞死、萎縮，肌纖維內(nèi)可見鑲邊空泡 ，炎性浸潤細胞
圖2：改良 Gomori染色×400，可見破碎紅纖維 病例4：包涵體肌炎的臨床與病理特點 (附1例報告) 患者，女，55歲，因右下肢麻木、無力4月，伴右大腿腫痛3周，于2012-01-30入院. 4個月前無明顯誘因出現(xiàn)右下肢麻木、無力，需拄拐行走，3周前拄拐行走時不慎摔倒，扭傷右下肢，此后出現(xiàn)右大腿及右膝腫痛，不能行走，因疼痛影響夜間睡眠。 2012-01-30本院門診查下肢彩超示：右側(cè)大腿前方肌肉回聲增強，紋理不清，內(nèi)見形狀不規(guī)則低回聲；雙側(cè)下肢動靜脈未見明顯異常。 既往體健。 入院查體：右大腿中段以下及右膝外觀飽滿，皮溫稍高，右大腿中段周徑較對側(cè)增加約1 cm，右大腿伸側(cè)肌肉及膝關(guān)節(jié)周圍觸壓痛明顯，右下肢近端肌力Ⅰ級，遠端肌力Ⅲ級，右側(cè)浮髕試驗陽性，右小腿及右足趾痛覺較對側(cè)減弱，雙跟腱、膝反射正常，雙拇趾背屈、跖屈正常，巴彬斯基氏征陰性；雙上肢及左下肢肌力正常。 入院后查血常規(guī)、肝功、腎功、空腹血糖、肌酶譜、抗核抗體 (antinuclear antibody，ANA) 譜均正常范圍。 右下肢MRI示：T2WI見右側(cè)髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)內(nèi)見少量液體信號，閉孔內(nèi)外側(cè)肌、恥骨肌及股內(nèi)、外側(cè)肌、股中間側(cè)肌群萎縮伴信號增高，股四頭肌肌腱屈曲； 提示：①右側(cè)髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)少量積液；②右側(cè)閉孔內(nèi)外側(cè)肌、恥骨肌及股內(nèi)、外側(cè)肌、股中間側(cè)肌群萎縮伴信號異常。 右下肢肌電圖檢查示：雙下肢神經(jīng)傳導速度未見異常；右脛前肌、股四頭肌肌源性損害。 右股四頭肌肌肉組織活檢示：橫紋肌纖維片狀萎縮，部分橫紋結(jié)構(gòu)不清，肌束間纖維組織增生，部分肌核內(nèi)移，少數(shù)肌核呈鏈狀排列，個別肌纖維溶解或顆粒變性，淋巴細胞在肌束間片狀浸潤，纖維結(jié)締組織中小血管周圍慢性炎細胞浸潤。 進一步行特殊染色示：橫紋肌纖維部分萎縮、壞死，部分為再生的肌纖維，肌纖維間纖維結(jié)締組織增生，部分肌纖維可見邊緣性空泡 (圖1) ，個別肌纖維核及胞漿內(nèi)可見包涵體 (圖2) ，肌內(nèi)膜間可見較多片狀及灶性CD3+ (圖3) 、CD8+的T淋巴細胞 (圖4) 、少部分細胞為CD20+的B淋巴細胞。 特殊染色：PAS (-) ，剛果紅染色 (-) 。 病理診斷：符合包涵體性肌炎 病例5：散發(fā)性包涵體肌炎臨床、電生理及病理特點系2000年10月~2015年3月入住醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的經(jīng)骨骼肌開放活檢確診的sI BM患者5例，均符合2002年中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會神經(jīng)肌肉病學組制定的sI BM診斷標準和2014年Catalán提出的診斷標準。 5例患者均為男性；年齡32~59歲，平均51.2歲；發(fā)病年齡30~54歲，平均43.2歲；病程2~15年，平均病程8年。 1例患者既往有糖尿病病史，5例均無家族遺傳病史。 1.2 臨床表現(xiàn) 首發(fā)癥狀為雙下肢近端肌無力3例，表現(xiàn)為上樓、上坡行走困難及蹲位起立困難；雙下肢遠端無力伴球麻痹1例；右下肢遠端無力1例。 2例患者出現(xiàn)疲勞后肌無力癥狀加重，休息后略減輕。 2例病程患者就診時主要表現(xiàn)為四肢無力伴球麻痹，累及眼外肌、眼輪匝肌、面部肌肉、咽喉部肌肉、胸鎖乳突肌、頸伸肌、頸屈肌等，臨床表現(xiàn)為雙眼內(nèi)收外展受限、眼瞼閉合力弱、示齒吹口哨鼓腮不能、構(gòu)音不清、飲水嗆咳、吞咽困難、聲音嘶啞、軟腭動度減弱、咽反射減弱，抬頭力弱；累及斜方肌、胸大肌、三角肌、肱二頭肌、股四頭肌四肢近端肌肉和雙手骨間肌，表現(xiàn)為雙上肢近端肌力Ⅲ~Ⅳ級、雙下肢近端肌力Ⅱ級，遠端重于近端。 1例病程5年的患者就診時累及股四頭肌、雙手大小魚際肌，表現(xiàn)為雙下肢無力，雙上肢近端肌力正常、手握力Ⅴ-級，雙下肢近端Ⅱ+級、遠端正常。 1例病程4年的患者就診時表現(xiàn)為四肢無力，抬頭力弱，四肢近端Ⅲ級、遠端正常。 1例病程2年的患者就診時僅累及右下肢遠端，表現(xiàn)右下肢遠端肌肉萎縮、右足背屈肌力Ⅲ級。4例患者受累肢體肌張力均減低，雙側(cè)腱反射 (-) ，深淺感覺查體均正常，病理征陰性。 1.3 實驗室檢查 5例患者肌酸激酶為168~2480U/L (正常值26~200 U/L) ，平均736.00 U/L。4例患者化驗血沉、抗O、類風濕因子、甲狀腺功能、腫瘤標記物、抗核抗體譜、肌炎抗體譜、血乳酸以及乙肝五項、丙型肝炎抗體、HIV抗體及梅毒螺旋體抗體均正常。2例行腰穿CSF檢查示常規(guī)、生化均正常。 1.4 EMG 5例患者行常規(guī)單極針EMG檢查，均見靜息時有自發(fā)電位，輕收縮為時限縮短、波幅降低、多相波比例增多，重收縮呈早募集，近端肌肉重于遠端，呈肌源性損害。 1例患者出現(xiàn)雙側(cè)脛神經(jīng)、腓淺神經(jīng)、腓深神經(jīng)波幅及傳導下降； 1例出現(xiàn)肌強直電位； 另2例部分肌肉合并神經(jīng)源性損害。合并糖尿病的患者EMG示左正中神經(jīng)運動傳導速度減慢，雙側(cè)尺神經(jīng)、橈神經(jīng)感覺傳導速度減慢。 僅表現(xiàn)右下肢無力的患者EMG見雙側(cè)肱二頭肌、股四頭肌、脛前肌、腓腸肌均呈肌源性損害。 1.5 肌肉病理學檢查 5例患者肌肉活檢HE染色均可見所檢肌肉肌纖維大小不等，萎縮纖維呈角形、不規(guī)則形、圓形和橢圓形，部分肌纖維肥大變圓，個別肌纖維出現(xiàn)核內(nèi)移 (圖1A) 。 2例肌纖維核內(nèi)移明顯 (圖1B) ；均有散在肌纖維壞死，可見肌內(nèi)膜下灶性或肌間質(zhì)內(nèi)少量炎性細胞浸潤，以淋巴細胞和單核細胞浸潤為主 (圖1C) ，血管周圍無明顯炎性細胞浸潤。 4例見到淋巴細胞侵人非壞死性肌纖維內(nèi)。2例肌間質(zhì)增寬，間質(zhì)結(jié)締組織增生明顯。 5例患者HE、MGT染色均可見散在肌纖維出現(xiàn)鑲邊空泡 (圖1A、1B、1D) ，1例MGT出現(xiàn)典型不整邊紅纖維 (圖1E) 。 5例患者COX染色及Dystrophin-N、C、R端免疫組織化學染色均未見陰性肌纖維，NADH、ORO、PAS染色均為陰性。 4例均行肌肉電鏡檢查，3例肌纖維內(nèi)可見管絲包涵體 (圖1F) ，病程較長的2例均未見到管細絲包涵體。
圖1：肌肉病理學檢查。A：鑲邊空泡 (箭頭所示) 、肌纖維大小不等、形態(tài)變圓、肌間質(zhì)增寬 (HE染色，×200) ；B：鑲邊空泡 (箭頭所示) 、肌膜核內(nèi)移 (星號所示) (HE染色，×400) ；C：炎性細胞浸潤非壞死肌纖維 (箭頭所示) (HE染色，×400) ；D：鑲邊空泡 (箭頭所示) (MGT染色，×200) ；E：不整邊紅纖維 (箭頭所示) (MGT染色，×400) ；F：電鏡可見肌膜下大量管絲包涵體 (箭頭所示) (×50 000)。 病例6：散發(fā)性包涵體肌炎1例報告 患者，女，62歲，因“進行性四肢無力6+年，發(fā)現(xiàn)肌肉萎縮2+年”于2015年10月26日入院。 患者于6+年前無明顯誘因漸感雙下肢及頸部無力，表現(xiàn)為上下樓梯、起蹲及抬頭困難，無肌肉痙攣、束顫及疼痛，無感覺異常、吞咽困難，以后病情緩慢加重，2+年前逐漸出現(xiàn)雙上肢乏力，抬臂困難、持物不能，下蹲后自行起立不能，行走易跌倒，并且發(fā)現(xiàn)四肢肌肉出現(xiàn)漸進性萎縮。 患者多次就診于重慶市某醫(yī)院，輔助檢查頭顱MRI、甲功、癌譜未見明顯異常，反復查肌酸激酶高，最高可達1 555 U/L，雙側(cè)股直肌肌電圖異常。 患者反復就診均未能明確診斷，也未予特殊治療。 患者既往高血壓史20+年，冠心病史13+年，混合性高脂血癥史10+年，甘油三酯最高可達40 mmol/L，7年前服用辛伐他汀，每天1次，每次10 mg，1年后停用至今。 否認家族神經(jīng)肌肉遺傳病史。 查體：一般體格檢查未見明顯異常。?？撇轶w：神清，顱神經(jīng)檢查正常，四肢肌肉萎縮，以臀大肌、股四頭肌更為明顯，雙上肢近端肌力Ⅳ級，遠端肌力Ⅳ級，下肢近端肌力Ⅳ級，遠端肌力Ⅲ級，四肢肌張力正常，四肢腱反射 (-) ，雙側(cè)病理征陰性，深淺感覺無異常。 實驗室檢查：肌酸激酶797 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶48 U/L，乳酸脫氫酶214 U/L，甘油三酯15.08 mmol/L。 血、尿、大便常規(guī)，肝腎功能、血沉、抗核抗體、免疫球蛋白、抗中性粒細胞胞漿抗體等均未見明顯異常。 肌電圖示：雙側(cè)胸鎖乳突肌、股四頭肌、三角肌肌源性損害：插入電位延長，肌纖維呈纖顫、束顫電位，輕收可呈低電壓、多相運動電位。 右肱二頭肌肌肉活檢：如圖1所示HE染色可見個別壞死肌纖維，部分區(qū)域肌纖維間、肌束膜可見明顯炎性細胞浸潤，部分纖維內(nèi)可見數(shù)個嗜堿性鑲邊空泡；Gomori染色未見破碎紅纖維 (RRF) 。 NADH-TR、SDH染色可見肌原纖維網(wǎng)紊亂，部分纖維酶活性局灶性減低，部分小徑纖維活性增加。 COX酶染色許多纖維酶活性減低。SSB以及ORO染色脂質(zhì)成分正常。PAS糖原染色正常。 結(jié)論：符合sIBM的診斷標準。 臨床上給予潑尼松60 mg治療，一周后患者肌無力癥狀較前有所好轉(zhuǎn)，復查CK 282 U/L。
圖1：右肱二頭肌肌肉HE染色，可見明顯炎性細胞浸潤，部分肌纖維內(nèi)可見嗜堿性鑲邊空泡 參考文獻
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