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結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，近年來，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)出明顯上升趨勢。目前全球范圍內(nèi)獲批上市的結(jié)直腸癌治療藥物主要包括化療藥物、靶向藥物以及近幾年興起的免疫治療藥物。本文上篇將結(jié)合相關(guān)文獻及數(shù)據(jù)庫，對結(jié)直腸癌的治療現(xiàn)狀和靶點等進行簡要介紹。 結(jié)直腸癌（CRC），是胃腸道中常見的惡性腫瘤，早期癥狀不明顯，常被腸道炎癥等良性疾病所掩蓋，故部分患者發(fā)現(xiàn)時已為晚期，并常伴有一個甚至多個器官的遠端轉(zhuǎn)移。近年來，結(jié)直腸癌患病率逐年上升，人口老齡化以及不良的生活飲食習(xí)慣是主要誘因，抽煙、缺乏運動和肥胖也使得罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險顯著增加。分子生物學(xué)研究認識到，大腸中正常上皮細胞向惡性癌細胞轉(zhuǎn)變大多由于組織學(xué)、表觀遺傳學(xué)或基因組學(xué)的改變所引起。結(jié)直腸癌約占全球每年新診斷癌癥和癌癥相關(guān)死亡的10%，它的發(fā)病率在女性和男性中分別排第二和第三。結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率在地理上有所不同，發(fā)達國家的發(fā)病率相對較高。預(yù)計到2035年，全球結(jié)直腸癌的新發(fā)病例將增加到250萬例。我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)上升趨勢。2015中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：我國結(jié)直腸癌發(fā)病率、死亡率在全部惡性腫瘤中均位居第5位，其中新發(fā)病例37.6萬，死亡病例19.1萬。手術(shù)是結(jié)直腸癌最主要的治療手段。對于不可手術(shù)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，預(yù)后相對較差，通常選擇系統(tǒng)治療。已證實與最佳支持治療比較，化療能延長生存期并改善生活質(zhì)量。奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶的聯(lián)合化療是晚期結(jié)直腸癌（mCRC）的標準治療方案。近十幾年來，化療聯(lián)合靶向使mCRC的總緩解率（ORR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）及生活質(zhì)量得到進一步改善，分子靶向治療的出現(xiàn)使mCRC患者的總生存期由過去的6~12個月延長至將近30個月。目前國內(nèi)外指南均推薦mCRC一線標準治療為化療聯(lián)合靶向治療。對于左半且RAS及BRAF野生型患者首選FOLFOX方案（奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）或FOLFIRI方案（伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）聯(lián)合抗EGFR治療。其余患者建議化療聯(lián)合抗VEGF治療。FIRE-3研究結(jié)果證實，在“可評價患者”中，F(xiàn)OLFIRI方案聯(lián)合西妥昔單抗一線治療的ORR達到72%；同時，CALGB80405研究顯示FOLFIRI聯(lián)合貝伐珠單抗OS可達35.2月，由此可見，化療聯(lián)合靶向藥物在療效上具有非常大的優(yōu)勢。EGFR抗體藥物對于存在KRAS（突變率約為40%）和NRAS（突變率約為2%）激活突變的患者無效。將近半數(shù)的結(jié)直腸癌患者存在RAS突變，密碼子12和13突變最常見。因此，在使用EGFR特異性抗體進行治療之前必須檢測腫瘤RAS基因的狀態(tài)。目前晚期結(jié)腸癌不僅有一線二線治療，還有三線甚至四線，如三線的瑞戈非尼、呋喹替尼等。從一線到后線，根據(jù)患者的腫瘤解剖部位、基因類型等因素，充分優(yōu)化藥物的使用對于晚期結(jié)直腸患者非常關(guān)鍵。據(jù)Integrity數(shù)據(jù)庫（檢索日期：2019年11月6日），圖1展示了目前確證的結(jié)直腸癌的靶點通路圖。箭頭表示正面效果，破折號表示負面效果?；疑驕\色符號是未經(jīng)驗證的蛋白靶標（即處于不活躍的開發(fā)狀態(tài)）。具有紅色邊框的粉色文本框表示已經(jīng)確證過的基因靶標。紫色和粉色文本框分別代表胞外和胞內(nèi)信號。綠色文本框表示相關(guān)疾病適應(yīng)癥。
目前已批準用于結(jié)直腸癌治療的靶向藥物針對的靶點主要包括：血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、表皮生長因子受體（EGFR）（圖2）、程序性死亡分子（PD-1）和細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）。目前關(guān)于mCRC治療的其他作用靶點包括原癌基因類表皮生長因子受體2（HER-2）、外顯子正鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌性同源體B1（BRAF B1）、胰島素樣生長因子（IGF）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）等，但其具體在mCRC中的作用機制及與其有關(guān)的靶向治療藥物目前尚在研究中。
圖2：在結(jié)直腸癌中已經(jīng)獲批的EGFR和VEGF靶向藥及相關(guān)信號通路據(jù)Integrity數(shù)據(jù)庫（檢索日期：2019年11月6日），全球獲批上市的結(jié)直腸癌治療藥物如表1所示。獲批的小分子靶向藥有2個：瑞戈非尼、呋喹替尼；獲批的大分子靶向藥有8個：西妥昔單抗、貝伐珠單抗、阿柏西普、雷莫蘆單抗、帕尼單抗、納武單抗、派姆單抗、伊匹單抗。
VEGF是主要的促血管生成調(diào)節(jié)因子，通過與VEGFR的特異性結(jié)合來傳導(dǎo)促血管生成信號，繼而誘導(dǎo)腫瘤組織血管生成和腫瘤生長。有研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌組織中VEGF及其受體表達水平較正常結(jié)直腸組織顯著升高。因此，以VEGF及其受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為作用靶點的血管生成抑制劑的開發(fā)和應(yīng)用已成為腫瘤治療的研究熱點。貝伐珠單抗是重組的人源化IgG1單抗，其作用靶點為VEGF-A，阻礙VEGF與其受體在內(nèi)皮細胞表面相互作用，從而減少微血管的生長并抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。通過檢測VEGFR的表達水平，可以預(yù)估貝伐珠單抗的用藥敏感性。隨機Ⅲ期臨床AVF21087研究證實了將貝伐珠單抗加入IFL方案（5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）的標準治療中可使mCRC患者的生存得到明顯改善?；谝陨辖Y(jié)果，F(xiàn)DA于2004年批準將貝伐珠單抗聯(lián)合5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案作為mCRC的一線治療。隨后，TREE、AVEX、MAX、TRIBE等多項研究證實，貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX、XELOX（卡培他濱+奧沙利鉑）、卡培他濱、FOLFIRI、FOLFOXIRI（伊立替康+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑）等化療方案治療mCRC患者可使PFS延長，這更加確定了貝伐珠單抗聯(lián)合5-氟尿嘧啶化療方案在mCRC一線治療中的作用。因此，美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)推薦將貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案作為mCRC的一線治療。除此之外，貝伐珠單抗在二線治療和維持治療方面，也表現(xiàn)出明顯的臨床效果。有臨床試驗報道，應(yīng)用包含貝伐珠單抗一線化療方案治療失敗后，給予含有貝伐珠單抗的二線化療方案仍可獲得較單純化療更優(yōu)的效果。阿柏西普是一種融合蛋白，由VEGF 1型和2型受體部分胞外區(qū)和人IgG1 Fc區(qū)融合而成，能與VEGF-A和胎盤生長因子（PlGF）結(jié)合，從而抑制其結(jié)合和激活VEGF受體。隨機Ⅲ期臨床VELOUR研究入組了經(jīng)奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案治療失敗的1226例mCRC患者，隨機分為阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI治療組和單純FOLFIRI化療組，比較兩者的安全性及有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI治療可明顯改善mCRC患者的預(yù)后?；谏鲜鼋Y(jié)果，F(xiàn)DA建議，若mCRC患者對含奧沙利鉑一線治療方案耐藥或治療后病情進展者可考慮應(yīng)用FOLFIRI聯(lián)合阿柏西普的二線治療方案。雷莫蘆單抗是一種全人源IgG1單克隆抗體，靶向于VEGFR2，可通過抑制配體刺激的VEGFR2活化，阻止血管內(nèi)皮細胞的增殖和遷移。目前獲批的適應(yīng)癥包括晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌、轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和EGFR或ALK基因突變腫瘤。2015年美國臨床腫瘤學(xué)會年會胃腸道專場報道了Ⅲ期RAISE試驗，結(jié)果顯示，較FOFIRI與安慰劑的二線治療方案，采用雷莫蘆單抗聯(lián)合FOLFIRI治療的mCRC患者PSF延長1.2個月，OS延長1.6個月?；谠摻Y(jié)果，F(xiàn)DA批準雷莫盧單抗聯(lián)合FOLFIRI方案用于治療經(jīng)包含貝伐珠單抗、奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶的一線方案治療后進展的mCRC患者。瑞戈非尼是VEGFR酪氨酸激酶小分子抑制劑，是第一個證實的對生存有益的酪氨酸激酶抑制劑，可特異性與多個酪氨酸激酶靶點發(fā)生作用，從而抑制VEGFR活性，達到阻止腫瘤新生血管生成及抗腫瘤的目的。目前瑞戈非尼已經(jīng)獲批用于治療mCRC、局部晚期無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）和肝癌。瑞戈非尼的臨床療效和安全性在一項國際、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗（CORRECT）中評估了760例先前治療過的mCRC患者。主要療效結(jié)果指標是OS；其他療效結(jié)果指標包括PFS和總體腫瘤反應(yīng)率。與安慰劑加最佳支持治療（BSC）相比，向BSC中添加瑞戈非尼可使存活率在統(tǒng)計學(xué)上有顯著改善。瑞戈非尼的中位OS為6.4個月，安慰劑為5.0個月。以亞洲人為研究對象的CONCUR試驗也證實mCRC患者經(jīng)標準治療失敗后可選擇瑞格非尼進行治療，治療組與安慰劑組的OS分別為8.8個月和6.3個月。2012年，F(xiàn)DA批準瑞戈非尼用于治療多線標準化療方案治療失敗的mCRC患者。2017年，瑞戈非尼在中國正式獲批上市，用于mCRC和GIST的治療。呋喹替尼是喹唑啉類小分子血管生成抑制劑，主要作用靶點是VEGFR激酶家族（VEGFR1、2和3）。高效、低毒、適合聯(lián)合用藥是呋喹替尼區(qū)別于其他已獲批的小分子VEGFR抑制劑的優(yōu)良特性。2014年12月，一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心的關(guān)鍵性臨床Ⅲ期研究（FRESCO）在中國啟動。該研究于2017年1月結(jié)束，研究共入組416名患者，其中404名患者完成了試驗。研究成功地達到了預(yù)設(shè)的全部終點（OS為主要終點，PFS、ORR為次要終點）。呋喹替尼組患者的mOS、mPFS分別為9.3個月與3.7個月，而安慰劑組患者的mOS、mPFS分別為6.6個月與1.8個月；此外，呋喹替尼組ORR和DCR（疾病控制率）顯著高于對照組（4.7%、62.2%vs 0%、12.3%），降低疾病進展風(fēng)險74%。2018年9月，NMPA批準呋喹替尼膠囊上市，用于既往接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及既往接受過或不適合接受抗VEGF治療、抗EGFR治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。值得一提的是，呋喹替尼膠囊為境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥，是由中國本土企業(yè)自主研制的、具有完全知識產(chǎn)權(quán)的新型靶向抗腫瘤藥物。EGFR是一種酪氨酸激酶受體，與EGF和轉(zhuǎn)化生長因子α結(jié)合后激活細胞核內(nèi)激酶并引發(fā)下游信號通路，從而影響細胞的增殖、凋亡和細胞周圍血管的形成。EGFR通路的異?；罨墒辜毎L特性發(fā)生改變，抑制腫瘤細胞凋亡。有文獻報道，包含結(jié)腸癌的多種惡性腫瘤組織中均見EGFR呈高水平表達，且與腫瘤進展及對放化療的敏感性等密切相關(guān)。西妥昔單抗是一種人/鼠嵌合型單克隆抗體，能特異性結(jié)合正常細胞和腫瘤細胞上的EGFR，并競爭性抑制EGF及其它配體（如轉(zhuǎn)化生長因子α）與該受體的結(jié)合。該藥批準的適應(yīng)癥為結(jié)直腸癌和頭頸癌。Ⅲ期臨床CRYSTAL研究作為首次證實西妥昔單抗靶向治療作用的大型臨床研究，對比了西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI化療與單純FOLFIRI化療一線治療mCRC的療效，共納入1198例表達EGFR的mCRC患者，并隨機分成兩組。對該試驗患者的KRAS突變情況進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在KRAS野生型患者中，西妥昔單抗與FOLFIRI聯(lián)用組與FOLFIRI組相比，中位PFS分別為8.9個月和8.1個月；中位OS分別為19.6個月和18.5個月，ORR分別為46%和38%。2004年，F(xiàn)DA批準西妥昔單抗與伊立替康聯(lián)合用于治療對伊立替康耐藥且表達EGFR的mCRC患者，或西妥昔單抗單獨用于治療對伊立替康無法耐受的患者。帕尼單抗是一種全人源IgG2κ型單克隆抗體，能與正常細胞和腫瘤細胞上的EGFR特異性結(jié)合，從而競爭性抑制EGFR與其配體的結(jié)合。2006年，F(xiàn)DA批準帕尼單抗聯(lián)合FOLFOX應(yīng)用于mCRC的二、三線治療。PRIME研究顯示，帕尼單抗聯(lián)合FOLFOX化療可使KRAS野生型mCRC患者的中位OS較單獨FOLFOX化療者延長4.2個月，中位PFS則延長1.6個月。抗腫瘤免疫治療藥物包括靶向PD-1/PD-L1的抗體蛋白和靶向CTLA-4的抗體蛋白等。目前FDA批準上市的治療CRC的免疫檢查點抑制劑有3個，分別為百時美施貴寶的伊匹單抗、納武單抗以及默沙東的派姆單抗。2017年5月，F(xiàn)DA批準派姆單抗治療帶有微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）/錯配修復(fù)缺陷（dMMR）的實體瘤患者，瘤種覆蓋CRC、小細胞肺癌、宮頸癌等15個不同部位的惡性腫瘤。在隨后的的8月份，納武單抗在結(jié)直腸癌領(lǐng)域的療效也獲得了FDA的認可，獲批用于氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后出現(xiàn)進展的MSI-H或dMMR的轉(zhuǎn)移性CRC成人或兒童患者（≥12歲）的治療。2018年7月，F(xiàn)DA批準伊匹單抗聯(lián)合納武單抗用于既往治療的MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。越來越多的證據(jù)表明，CRC不是單一的疾病類型，而是由一系列基因改變組成的分子異構(gòu)疾病。最常見的突變基因包括APC、CTNNB1、KRAS、BRAF、SMAD4、TGFBR2、TP53、PIK3CA、ARID1A、SOX9、FAM123B以及ERBB2，這些基因的突變不僅可以干擾關(guān)鍵信號通路的功能（如WNT/β-catenin、EGF-MAPK、PI3K、TGFβ等），也會引起細胞功能的失調(diào)（如DNA修復(fù)和細胞的增殖）。通常CRC最先引發(fā)基因突變的是WNT信號通路異常，接著引起RAS-RAF-MAPK、TGFβ以及PI3K-AKT等其它信號通路的失調(diào)從而導(dǎo)致癌癥的進展。癌癥基因圖譜和其它基因組學(xué)項目的進展，使CRC中越來越多的基因突變信息被確證，為潛在新型藥物作用靶點及生物標志物的發(fā)現(xiàn)提供了依據(jù)，給更多亞型的CRC患者的藥物治療帶來希望?；谏飿酥疚锏陌邢蛩幬镅邪l(fā)是目前CRC治療藥物開發(fā)的重點，包括治療CRC的新型分子靶向療法及其聯(lián)合應(yīng)用：MEK1/2抑制劑Selumetinib與阿法替尼（獲批治療非小細胞肺癌的EGFR抑制劑）聯(lián)用，針對KRAS突變、PIK3CA野生型CRC患者的早期隨機臨床試驗正在進行（NCT02450656）；EGFR和VEGF的雙重抑制療法治療CRC：西妥昔單抗聯(lián)合瑞戈非尼抑制Akt和的MAPK信號通路，在BRAF突變、KRAS突變和西妥昔單抗耐藥的CRC細胞系中，表現(xiàn)出協(xié)同的抗腫瘤作用，在Ⅰ期臨床試驗中這種組合療法被證明是有效且耐受的，對MSI-HCRC患者有較好的臨床效果。PD-1抑制劑與其它靶向藥物聯(lián)用也是目前臨床開發(fā)的方向。例如，派姆單抗與JAK1抑制劑Itacitinib聯(lián)用治療MSI患者（NCT02646748）。除了根據(jù)MSI狀態(tài)分層治療的臨床試驗（NCT01876511、NCT02563002），針對其它分子分層的臨床研究也在進行中，包括派姆單抗與曲妥珠單抗聯(lián)用治療KRAS、BRAF、NRAS野生型mCRC患者。表1列出了部分處于臨床開發(fā)階段的CRC在研藥物及其針對的生物標志物。表1：部分基于生物標志物的結(jié)直腸癌臨床試驗
據(jù)Informa Pharmaprojects數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計（檢索日期：2019年11月13日），目前全球CRC在研藥物（預(yù)注冊、Ⅲ期、Ⅱ期、Ⅰ期、臨床前）有475個。VEGFA、EGFR、TopoⅠ、KDR、ERBB2是目前CRC藥物研發(fā)最多的靶點（圖1）。在CRC藥物研發(fā)領(lǐng)域，研發(fā)活躍的大多是耳熟能詳?shù)目鐕幤螅▓D2）。諾華擁有的在研藥物數(shù)目遙遙領(lǐng)先（16個），其次是默沙東（10個）和日本的小野制藥（10個）。在研藥物數(shù)目排名前20的制藥企業(yè)中，有2家是中國本土藥企，分別是江蘇恒瑞（6個）和三生制藥（5個）。
圖1：全球結(jié)直腸癌在研藥物靶點分布
圖2：全球結(jié)直腸癌在研藥物公司分布據(jù)Informa Biomedtracker數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計（主要為在美國開發(fā)研發(fā)的藥物，檢索日期：2019年9月18日），目前處于臨床研發(fā)階段的結(jié)直腸癌在研藥物有53個（表2），其中提交上市申請的藥物有2個，處于臨床Ⅲ期的有8個，臨床Ⅱ期（包括Ⅰ/Ⅱ期）有32個，臨床Ⅰ期有11個。
值得一提的是，2019年7月，Array公司（后被輝瑞收購）公布了其開發(fā)的三聯(lián)療法在治療攜帶BRAF V600E突變的mCRC患者中的Ⅲ期臨床試驗（BEACON）結(jié)果。這一三聯(lián)療法由BRAF抑制劑Braftovi（Encorafenib）、MEK抑制劑Mektovi（Binimetinib）、和抗EGFR抗體Erbitux（西妥昔單抗）構(gòu)成。試驗結(jié)果表明，三聯(lián)療法與化療對照組相比，顯著提高患者的OS、PFS和ORR。根據(jù)BEACON CRC試驗結(jié)果，輝瑞公司已經(jīng)向FDA提交了該三聯(lián)療法的補充上市申請。2019年9月27日，安進在ESMO2019大會上公布了AMG510治療KRAS G12C突變實體瘤患者Ⅰ期研究的最新數(shù)據(jù)。截至2019年7月，在55例能夠評估療效的癌癥患者中，有29例CRC患者，其中12例CRC患者接受960mg的AMG510治療。結(jié)果顯示，1例患者達到部分緩解，10例患者達到疾病穩(wěn)定，疾病控制率達到92%，目前，仍有10例患者在接受治療。此外，Trovagene公司也宣布其在研PLK1抑制劑Onvansertib，與FOLFIRI、貝伐珠單抗聯(lián)合，作為二線療法在治療攜帶KRAS基因突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗中，取得積極的試驗初期數(shù)據(jù)。Mirati Therapeutics公司的KRAS G12C抑制劑MRTX849對結(jié)直腸癌患者也顯示出了初步的安全性和治療活性。盡管手術(shù)依然是CRC患者最主要的治療手段，但化療和靶向藥物治療的出現(xiàn)，給CRC患者帶來了更多的生存受益。目前，較常用的抗VEGF/VEGFR靶向治療藥物包括貝伐珠單抗、阿柏西普、雷莫盧單抗和小分子酪氨酸酶抑制藥瑞格非尼等；較常用的抗EGFR靶向治療藥包括西妥昔單抗、帕尼單抗；批準上市的免疫靶向治療藥物包括納武單抗、派姆單抗和伊匹單抗。通過生物標志物（BRAF、KRAS等）對CRC患者進行分層，從而開發(fā)出更加有效的個性化藥物可能是未來藥物研發(fā)的方向。安進的AMG 510、Trovagene公司的onvansertib以及Mirati Therapeutics公司的MRTX849等尚處于早期臨床開發(fā)階段的在研藥物，或?qū)⒔oCRC患者帶來更多的治療選擇。 
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