目前已上市治療慢性乙型肝炎的藥物主要包括2種干擾素（IFNs）與5種核苷和核苷酸類藥物（NAs）。

IFN是最早用于抗HBV的藥物，目前在臨床上被廣泛用于治療慢性肝炎和肝癌，但由于不良反應(yīng)較多而使藥物耐受性欠佳。IFN的不良反應(yīng)是導(dǎo)致治療中斷的重要原因。隨后出現(xiàn)的NAs在體內(nèi)通過(guò)磷酸化，形成有抗病毒活性的、能與核苷酸競(jìng)爭(zhēng)性滲入病毒DNA鏈三磷酸核苷類似物，抑制HBV DNA復(fù)制并抑制DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶活性從而達(dá)到抗病毒的作用。雖然NAs在臨床上被廣泛應(yīng)用，但無(wú)法徹底清除肝細(xì)胞中的cccDNA，一旦停藥，病情會(huì)進(jìn)一步惡化；若想達(dá)到完全清除HBV的目的，則需要患者接受長(zhǎng)期抗病毒治療，隨之而來(lái)的就是耐藥性的產(chǎn)生和用藥安全性問(wèn)題。

依據(jù)目前已有的治療方案，無(wú)論是PEG-IFN或NAs的單藥治療，亦或是二者的聯(lián)合治療，僅僅會(huì)使很少一部分患者出現(xiàn)HBsAg消失，而這只被認(rèn)為是功能性治愈，并非病毒的清除。同時(shí)，HBV感染機(jī)體后的轉(zhuǎn)歸是宿主的免疫系統(tǒng)與HBV感染的肝細(xì)胞共同作用的結(jié)果。因此，針對(duì)HBV與肝細(xì)胞作用的不同靶點(diǎn)以及宿主免疫調(diào)節(jié)等層面，進(jìn)一步研發(fā)低毒、高效的抗HBV新藥，整合幾種治療策略實(shí)現(xiàn)對(duì)HBV更好的控制甚至是達(dá)到治愈的目標(biāo)，具有重要理論價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義。

HBsAg消失伴或不伴有抗-HBs產(chǎn)生是急性HBV感染治愈或慢性HBV感染抗病毒治療停藥的有效終點(diǎn)，即所謂的“功能性治愈”。在這種情況下，通常認(rèn)為血清中無(wú)法檢測(cè)到HBV復(fù)制，同時(shí)，機(jī)體對(duì)肝細(xì)胞中持續(xù)存在的cccDNA實(shí)現(xiàn)了持久的免疫學(xué)控制。由于HDV的復(fù)制有賴于HBsAg的存在，因此，功能性治愈使HBsAg消失足以清除HDV的感染。在某些特定的臨床背景下（如使用免疫抑制劑），“臨床治愈”或“功能性治愈”仍有可能出現(xiàn)靜止的cccDNA重新進(jìn)入轉(zhuǎn)錄狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)。與此相區(qū)別的是“根除性治愈”，意味著包括HBV感染肝細(xì)胞核內(nèi)的病毒復(fù)制模板cccDNA在內(nèi)的所有HBV徹底從機(jī)體清除，這也是抗HBV新藥研發(fā)追求的目標(biāo)。

主要針對(duì)的靶點(diǎn)包括以下幾個(gè)環(huán)節(jié)：HBV入胞、HBV cccDNA的產(chǎn)生及加工、病毒復(fù)制以及病毒蛋白的表達(dá)。

Myrcludex-B2012年，膽汁酸鹽泵?；悄懰徕c協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（NTCP）作為HBV與HDV的共同入胞受體被發(fā)現(xiàn)。合成脂肽Myrcludex-B可與HBV-preS1競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合肝細(xì)胞表面的NTCP，從而阻斷HBV入侵肝細(xì)胞。該藥可被用于阻斷HBV暴露后感染的蔓延、慢性HBV感染者接受肝移植后再感染以及HBV陽(yáng)性的母親對(duì)新生兒的傳播。2012年，德國(guó)Maxwell Biotech 旗下的投資組合公司開(kāi)始研發(fā)Myrcludex-B。Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究顯示Myrcludex-B具有良好的耐受性。Ⅱa期階段試驗(yàn)對(duì)40例慢性HBV感染者采用不同 Myrcludex-B 劑量進(jìn)行療效觀察，結(jié)果提示該藥對(duì)HBV DNA的控制存在劑量依賴性，即75%接受10 mg Myrcludex-B的患者在12周內(nèi) log10 HBV DNA降幅大于1，而其余劑量試驗(yàn)組（17%受試者）則很少出現(xiàn)。無(wú)論是24周還是48周，Myrcludex-B的安全性、耐受性都很好。即將開(kāi)始Ⅱb期臨床試驗(yàn)研究。

以HBV治愈為目標(biāo)的靶向cccDNA治療旨在阻止cccDNA的合成，消除已有的cccDNA或停止cccDNA的轉(zhuǎn)錄。盡管迄今為止，cccDNA的生物起源過(guò)程尚未完全清楚，但在理論上，控制cccDNA是可以實(shí)現(xiàn)的，包括拆解病毒衣殼，抑制rcDNA進(jìn)入細(xì)胞核，阻止rcDNA轉(zhuǎn)變?yōu)閏ccDNA，消除機(jī)體已有的cccDNA，停止cccDNA的轉(zhuǎn)錄以及抑制病毒/肝細(xì)胞有利于cccDNA穩(wěn)定或形成的其他因素。

rcDNA 需要經(jīng)多個(gè)步驟轉(zhuǎn)變?yōu)閏ccDNA，極有可能與宿主的DNA修復(fù)過(guò)程相互作用。TDP2是一種DNA修復(fù)酶，可以在鴨HBV rcDNA 釋放病毒聚合酶的過(guò)程中特異性裂解酪氨酸-DNA連接，而這一過(guò)程是rcDNA轉(zhuǎn)變?yōu)閏ccDNA的關(guān)鍵步驟。如果破壞人類細(xì)胞中的TDP2，將會(huì)顯著減少rcDNA向cccDNA的轉(zhuǎn)變。該研究首次確認(rèn)了一個(gè)關(guān)聯(lián)cccDNA生物學(xué)起源的細(xì)胞因素。近期的一項(xiàng)研究則顯示，盡管TDP2在體外可以裂解酪胺酰負(fù)鏈DNA連接，但將人類肝癌細(xì)胞中的TDP2基因敲除后，并不能阻斷cccDNA的形成，提示TDP2對(duì)cccDNA的形成似乎不是絕對(duì)必需的，這也為將TDP2作為去除cccDNA潛在的靶點(diǎn)帶來(lái)一些問(wèn)題。

在眾多細(xì)菌的基因組中發(fā)現(xiàn)了規(guī)律間隔的短回文重復(fù)序列（CRISPR) 及其相關(guān)聯(lián)的蛋白基因（Cas)。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，這些CRISPR與很多病毒或者質(zhì)粒的DNA序列互補(bǔ)，可能是生物體抵御病毒等外來(lái)入侵者的一套特異性防御機(jī)制。近期的一些研究試圖針對(duì)HBV基因組的保守區(qū)域設(shè)計(jì)CRISPR，結(jié)果顯示，CRISPR/Cas9不僅可以抑制病毒基因的表達(dá)與復(fù)制，而且可以清除細(xì)胞內(nèi)的大量cccDNA。但如何使CRISPR/Cas9有效進(jìn)入肝臟內(nèi)仍然是有待解決的問(wèn)題。

依據(jù)HepDE19細(xì)胞系，通過(guò)對(duì)具有85 000種小分子文庫(kù)的篩選，發(fā)現(xiàn)有2種雙取代的磺胺類（DSS）化合物能夠抑制cccDNA的合成。與NAs相比較，DSS化合物主要是阻斷HBV rcDNA向cccDNA的轉(zhuǎn)化，而非抑制rcDNA的產(chǎn)生，即可降低cccDNA的水平，也可減少其前體去蛋白化的rcDNA的產(chǎn)生。

在IFNα治療中，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)脫氨酶APOBEC3A可以介導(dǎo)cccDNA非細(xì)胞毒性的降解。與IFNα相比較而言，來(lái)自同一脫氨酶家族的APOBEC3B可以通過(guò)活化LTβR發(fā)揮更強(qiáng)烈的cccDNA去氨基及促其降解的作用。低劑量的LTβR激動(dòng)劑既無(wú)任何毒性也不會(huì)對(duì)基因組DNA進(jìn)行任何修改。LTβR激動(dòng)劑不僅是潛在的靶向治療策略，也可能在一定程度上提供了細(xì)胞因子依賴性非細(xì)胞病變方式清除cccDNA新機(jī)制。

可以說(shuō)，目前所能獲得的大部分靶向cccDNA的研究結(jié)果均來(lái)自細(xì)胞模型或?qū)BV DNA及CRISPR/Cas表達(dá)質(zhì)粒通過(guò)水流動(dòng)力學(xué)的方法進(jìn)行小鼠體內(nèi)注射，在小鼠肝臟內(nèi)形成共轉(zhuǎn)染的模式，以此來(lái)模擬急性HBV感染，而非慢性HBV感染模式。而且，并非所有的細(xì)胞模型都可進(jìn)行對(duì)cccDNA影響的正確評(píng)估。盡管上述研究展現(xiàn)了良好的前景，但在發(fā)展為臨床治療藥物之前，某些問(wèn)題仍值得關(guān)注，如在慢性HBV感染的動(dòng)物模型中有效性的證據(jù)；對(duì)非靶向器官的影響；耐藥病毒的選擇評(píng)估；被整合的潛在靶向病毒序列以及對(duì)病毒致病性和宿主基因組穩(wěn)定性的影響等。

HBV衣殼對(duì)于HBV基因組包裝、逆轉(zhuǎn)錄、胞內(nèi)運(yùn)輸以及HBV基因組被包被后再次進(jìn)入細(xì)胞核都是必不可少的。隨著HBcAg晶體結(jié)構(gòu)以及核心二聚體組裝過(guò)程的明確，有幾種靶向HBcAg和衣殼組裝的化合物被發(fā)現(xiàn)有抗HBV的治療潛能。由于HBV衣殼蛋白也可進(jìn)入受感染細(xì)胞的核內(nèi)，這些化合物可能通過(guò)靶向HBcAg核功能和(或)調(diào)整cccDNA轉(zhuǎn)錄活性等方面顯著提高抗病毒活性。

在不同的HBV模型中，開(kāi)展了大量關(guān)于BAY 41-4109的研究。BAY 41-4109的主要作用機(jī)制可能為抑制殼體化過(guò)程以及降低核心蛋白的半衰期。

該化合物可以與核心蛋白相連接，導(dǎo)致病毒衣殼形成異常。近期的研究表明，在HepG2.2.15細(xì)胞系及uPA-SCID人源化小鼠模型中，該化合物可以抑制HBV的復(fù)制。I a期臨床研究已經(jīng)證實(shí)每日單次給藥在人體中的安全性。

該化合物是近期被發(fā)現(xiàn)可以與核心蛋白連接的高分辨晶體結(jié)構(gòu)，為HBV衣殼抑制劑。這項(xiàng)研究更好的揭示了HBV對(duì)此類化合物存在潛在的天然抗病毒突變體的原因以及為未來(lái)設(shè)計(jì)更多以結(jié)構(gòu)為導(dǎo)向的抗病毒衣殼化合物提供了基本信息。

為了減少亞病毒顆粒的過(guò)度產(chǎn)生以及緩解HBsAg介導(dǎo)的免疫抑制，恢復(fù)抗病毒免疫，有兩種主要的方法可以在轉(zhuǎn)錄后水平抑制HBV基因表達(dá)。

α-葡糖苷酶抑制劑與三唑并嘧啶衍生物均可抑制HBV分泌。近期研究發(fā)現(xiàn)苯并咪唑類化合物BM601可以選擇性抑制包膜蛋白至高爾基體的細(xì)胞內(nèi)重新定位，在未影響細(xì)胞蛋白及HBeAg分泌的情況下，減少了HBsAg和HBV的釋放。核酸聚合物(nucleic acid polymer, NAP) 靶向包括HBV在內(nèi)的幾種帶包膜的病毒，具有廣譜抗病毒活性。

PER 9AC（REP 2055）是40-核苷酸多聚胞嘧啶兩性分子的DNA聚合物，短期內(nèi)即可清除病毒，堪稱乙型肝炎治療的新希望。REP 9AC為雙鏈DNA結(jié)構(gòu)，可作用于病毒雙鏈螺旋結(jié)構(gòu)，阻止病毒和細(xì)胞膜融合蛋白結(jié)合，從而阻斷病毒與細(xì)胞膜相互融合的過(guò)程，防止病毒侵入細(xì)胞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，REP 9AC可以控制HBV的傳播和治療停止后作用的維持。 NAP REP 2055并不能誘導(dǎo)人類原代肝細(xì)胞表達(dá)TNF、IL-6、IL-10、IFN A4或B1基因, 進(jìn)一步說(shuō)明該化合物缺乏直接的免疫調(diào)節(jié)作用。對(duì)已經(jīng)有HBV持續(xù)感染的鴨子給予NAP 2055，以進(jìn)一步明確該化合物在體內(nèi)是否對(duì)HBV入胞后有抑制活性。在所有給予REP 2055治療的實(shí)驗(yàn)組鴨子中，治療28 d后，鴨子體內(nèi)的HBsAg和HBV DNA水平迅速下降，抗-HBs的水平增加。給藥后，經(jīng)過(guò)9~16周的觀察，6/11的鴨子呈現(xiàn)持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答：血清中，HBsAg和HBV DNA不能測(cè)出，無(wú)HBsAg或HBcAg陽(yáng)性的肝細(xì)胞，只有痕量的cccDNA在肝臟可以檢測(cè)到。其余5/11 REP 2055治療組的鴨子中，在治療停止后，所有HBV感染的標(biāo)志物迅速反彈，經(jīng)過(guò)9~16周的觀察，肝臟內(nèi)HBsAg、HBcAg以及cccDNA出現(xiàn)反彈，其水平與給予鹽水的對(duì)照組相當(dāng)。上述結(jié)果提示，NAP REP 2055能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)鴨子體內(nèi)HBV感染的持續(xù)控制，可能與該化合物能夠阻斷HBsAg從被HBV感染的肝細(xì)胞釋放有關(guān)。用REP 9AC治療8~16周可使大部分患者的HBsAg陰轉(zhuǎn)。目前處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。

RNAi技術(shù)可以通過(guò)短鏈干擾性dsRNA(double-stranded RNA,dsRNA)與靶向mRNA互補(bǔ)，進(jìn)而導(dǎo)致它們的降解?；贖BV基因組重疊的特征，單一siRNA就能夠干擾到全部HBV mRNA，因此，HBV是基于RNAi技術(shù)治療的理想靶點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，在(CHB)患者中，過(guò)多的HBsAg可以誘導(dǎo)免疫耐受，利用RNAi技術(shù)阻斷HBsAg的產(chǎn)生，可以促進(jìn)免疫系統(tǒng)功能的恢復(fù)。

ARC-520是Arrowhead公司研發(fā)的一種合成的多重共軛抗HBV siRNA化合物，目前開(kāi)展了Ⅱ期隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究。這項(xiàng)研究的人群為接受恩替卡韋治療的慢性HBeAg陰性患者。結(jié)果顯示，該化合物可以大幅度降低CHB患者的HBsAg水平。需進(jìn)一步臨床觀察以明確HBsAg水平的下降是否能在一定程度上重建抗病毒免疫應(yīng)答，實(shí)現(xiàn)對(duì)病毒和cccDNA更好的控制。RNAi臨床應(yīng)用的另外一個(gè)主要問(wèn)題是其在體內(nèi)的效率以及如何特異性的進(jìn)入到肝臟，以肝細(xì)胞為靶向的核內(nèi)體釋放系統(tǒng)以及膽固醇結(jié)合的siRNA等的研發(fā)，有望在一定程度上解決上述問(wèn)題。ARC-521是第二代RNAi制劑，主要是沉默所有起源整合的HBV DNA和cccDNA的HBsAg。

ALN-HBV是第二個(gè)治療HBV感染的siRNA設(shè)計(jì)構(gòu)想，主要是利用脂質(zhì)納米顆粒將藥物遞送至肝臟，能夠顯著降低HBV DNA水平。目前正在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

TKM-HBV是第三個(gè)基于RNAi技術(shù)設(shè)計(jì)的治療性藥物，也是利用脂質(zhì)納米顆粒來(lái)實(shí)現(xiàn)向肝臟的傳送。該藥物可同時(shí)靶向HBV基因組的3個(gè)位點(diǎn)。在HBV人源化小鼠中，TKM-HBV可使HBsAg、HBeAg、HBV DNA 和cccDNA水平下降。該藥的Ⅰ期臨床試驗(yàn)已于2015年啟動(dòng)。

親環(huán)素蛋白是存在于胞漿中的蛋白質(zhì)，涉及包括HCV和HIV在內(nèi)的多種病毒的生命周期。阿拉泊韋是親環(huán)素A的抑制劑，目前已被開(kāi)發(fā)用于HCV治療。近期的臨床前數(shù)據(jù)［35］顯示該藥也可抑制HBV DNA復(fù)制以及HBsAg的產(chǎn)生和釋放。OCB-030是第二代的親環(huán)素抑制劑［36］。臨床前的資料顯示，OCB-030具有雙重抗HBV活性，即可直接抑制HBV復(fù)制，還可通過(guò)IFN調(diào)節(jié)因子進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)。

在過(guò)去的10年間，HBV感染的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制不斷被揭示，促進(jìn)了新治療策略的發(fā)展。

TLR在識(shí)別外來(lái)病原體（包括細(xì)菌和病毒）方面發(fā)揮重要作用，是天然免疫應(yīng)答的一部分。在HBV的發(fā)病機(jī)制中，TLR的表達(dá)及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)也牽涉其中。TLR7激動(dòng)劑是正在研發(fā)中的抗HBV新制劑。

GS-9620是一種強(qiáng)效的TLR7激動(dòng)劑，通過(guò)核因子-κB與Akt 通路激活樹(shù)突狀細(xì)胞繼而產(chǎn)生大量細(xì)胞因子抑制HBV感染。2013年，動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)GS-9620在黑猩猩上能產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)間抑制HBV的作用。2015年，在土撥鼠模型上，證實(shí)短時(shí)間內(nèi)限定性使用GS-9620可以產(chǎn)生抗病毒反應(yīng)。目前正處于治療CHB的Ⅱ期臨床試驗(yàn)用以測(cè)定抑制成人HBV感染的有效性。

RG-7795是第二個(gè)TLR7配體，最早用于抗HCV的藥物研發(fā)，目前正在被考慮用于HBV的治療。

RIG-Ⅰ樣RNA解旋酶是第二類天然免疫識(shí)別受體。RNA解旋酶識(shí)別胞漿內(nèi)的雙鏈RNA。RIG-I近來(lái)被認(rèn)為具有雙重抗HBV效應(yīng)，既可介導(dǎo)Ⅲ型IFN應(yīng)答，又可通過(guò)與HBV多聚酶的作用抑制病毒復(fù)制。

SB-9200 是口服的二核苷酸前體藥物，活化的SB9000同分異構(gòu)體產(chǎn)物連接RIG-I和NOD2，激發(fā)IFN應(yīng)答。在臨床前動(dòng)物模型中具有抗HCV和HBV的活性。Ⅰ期臨床試驗(yàn)多個(gè)提升劑量的研究已在HCV感染者中完成，結(jié)果顯示，該藥的血藥峰濃度與每日HCV RNA最大抑制程度之間存在顯著相關(guān)性。在HBV感染人群中的臨床試驗(yàn)計(jì)劃已于2016年啟動(dòng)。

慢性HBV感染伴有HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞耗竭，主要表現(xiàn)為高水平的抑制性分子的表達(dá)，包括程序性細(xì)胞死亡蛋白（PD)1、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4、淋巴細(xì)胞活化基因3、T淋巴細(xì)胞膜3以及CD244。上述這些分子被稱為“檢查點(diǎn)”。檢查點(diǎn)抑制劑在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭型ㄟ^(guò)促進(jìn)再生，細(xì)胞毒以及細(xì)胞因子的產(chǎn)生顯示出對(duì)病毒特異性 CD8+T淋巴細(xì)胞的挽救作用。

Nivolumab（BMS-936558）與 pembrolizumab（MK-3475）均為抗PD-1的單克隆抗體，在腫瘤治療中，已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。Nivolumab治療乙型肝炎相關(guān)性進(jìn)展性肝細(xì)胞癌的Ⅰ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)展。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明PD-1/PDL-1Z阻斷劑可顯著提高HBV轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)HBV抗原特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的活性，提高脾臟淋巴細(xì)胞分泌IFNλ水平，能降低脾臟CD8+T淋巴細(xì)胞表面PD-1分子的表達(dá)，增強(qiáng)免疫應(yīng)答水平。臨床研究表明PD-1主要表達(dá)于活化的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞，尤其是體內(nèi)活化的T淋巴細(xì)胞表面，負(fù)性調(diào)節(jié)其活化，增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生?？筆D-1治療CHB的Ⅰ期試驗(yàn)尚未開(kāi)始，但可能已在醞釀中。

cIAP被認(rèn)為可以在HBV感染期間弱化TNF信號(hào)通路，限制被感染肝細(xì)胞的死亡，促進(jìn)病毒感染的慢性化。利用cIAP1/cIAP2 缺陷小鼠模型，與野生型小鼠比較，HBV感染可以得到有效的控制。

Birinapant主要可以拮抗cIAP，使TNF依賴的以及CD4+T淋巴細(xì)胞依賴的信號(hào)路徑活化，從而清除HBcAg陽(yáng)性的肝細(xì)胞，迅速降低血清HBV DNA及HBsAg水平。拮抗cIAP可以促進(jìn)HBV感染的清除，該藥治療HBV的 Ⅰ 期臨床試驗(yàn)已于2015年啟動(dòng)。

治療性疫苗治療慢性HBV感染的研究工作已被廣泛開(kāi)展，通常是使用多種抗原或DNA片段作為靶分子。國(guó)內(nèi)研究的乙型肝炎治療性疫苗主要包括蛋白類疫苗、DNA疫苗、樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗及新型佐劑疫苗等。多種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明疫苗可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)。重組HBsAg疫苗通常為預(yù)防性疫苗。在慢性HBV感染者中，重組HBsAg疫苗可以成為促進(jìn)抗病毒免疫的手段。由于高病毒載量將會(huì)導(dǎo)致免疫功能缺陷，因此，在給予治療性疫苗之前，預(yù)先給予NAs以降低病毒載量是較為可行的策略。一旦病毒載量下降，病毒顆粒的抗原遞呈作用會(huì)引起激烈的T淋巴細(xì)胞應(yīng)答，從而打破免疫耐受。理論上雖如此，但一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究顯示，基于HBsAg疫苗聯(lián)合NAs的治療方案與NAs單獨(dú)治療相比較，并未顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)。

GS-4774是一個(gè)來(lái)源于酵母重組熱滅活的疫苗。一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、劑量升級(jí)的研究顯示，該疫苗具有良好的安全性和免疫原性。然而，近期開(kāi)展的一項(xiàng)多中心研究顯示，在已經(jīng)使用NAs抑制HBV的CHB患者中，進(jìn)一步聯(lián)合使用GS-4774并未有利于HBsAg水平的下降或消失。

DNA疫苗也是重建抗病毒免疫應(yīng)答的方法之一，其主要作用機(jī)制在于促進(jìn)CD8和CD4 T淋巴細(xì)胞應(yīng)答以及抗體的產(chǎn)生。近期一項(xiàng)前瞻性Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)在已經(jīng)服用NAs平均3年，HBV DNA不可測(cè)出至少1年的CHB患者中開(kāi)展。結(jié)果顯示，給予5次以HBsAg為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)的DNA疫苗，未能阻止因停用NAs所導(dǎo)致的HBV再激活，也未能重建抗HBV免疫應(yīng)答。

總而言之，盡管治療性疫苗在體外和動(dòng)物模型體內(nèi)顯示出巨大的成功，但臨床試驗(yàn)的結(jié)果不夠理想，有待做更深入的研究。

隨著抗HCV新藥不斷問(wèn)世，使得醫(yī)患雙方都對(duì)抗HBV新藥研發(fā)及進(jìn)入臨床充滿了更多的期待，期望CHB的治療能有實(shí)質(zhì)性的推進(jìn)。本文從病毒與肝細(xì)胞作用的相關(guān)環(huán)節(jié)及宿主免疫應(yīng)答兩個(gè)大層面對(duì)抗HBV藥物的研發(fā)現(xiàn)狀進(jìn)行了簡(jiǎn)要總結(jié)?？梢哉f(shuō)，盡管很多研發(fā)中的新藥在體外實(shí)驗(yàn)中都展現(xiàn)出較大的治療潛能，但進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，所需面臨的問(wèn)題接踵而來(lái)，在真正走向臨床之前，有更多的困難需要克服。

目前，慢性HBV感染治療目標(biāo)主要是追求功能性治愈或HBsAg消失伴或不伴抗-HBs的產(chǎn)生。由于細(xì)胞內(nèi)cccDNA的存在以及HBV DNA與宿主基因組的整合，達(dá)到前述治療目標(biāo)，就需要多方面的共同努力，推進(jìn)抗HBV新藥的研發(fā)并最終進(jìn)入臨床。正如本文總結(jié)的現(xiàn)有新藥研究，盡管無(wú)法預(yù)測(cè)這些藥物最終的結(jié)局，但有些問(wèn)題值得進(jìn)一步思索，如同時(shí)靶向cccDNA和宿主免疫重建能否與HBV治愈走得更近；新藥物是否能證明其安全性優(yōu)于目前的NAs；HBsAg定量以及HBsAg消失是否能擔(dān)當(dāng)起功能性及根除性治愈的最佳標(biāo)志物；針對(duì)大量涌現(xiàn)的新藥物的研發(fā)，亟待開(kāi)發(fā)新型的、特異性的生物標(biāo)志物來(lái)更好的評(píng)價(jià)新藥療效；關(guān)注聯(lián)合治療策略臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)等。期待通過(guò)多方面的聯(lián)合努力，能夠有真正有效安全的抗HBV新藥進(jìn)入臨床，開(kāi)啟慢性HBV感染治療的新篇章。

引證本文

高沿航， 劉培焱， 高普均. 慢性乙型肝炎抗病毒治療新藥研發(fā)進(jìn)展［J］. 臨床肝膽病雜志, 2016, 32(11): 2043-2049.