韓國29 994例行全面健康評估的成年人進(jìn)行回顧性研究，比較了非肥胖人群和肥胖人群中NAFLD與代謝綜合征之間的相關(guān)性。結(jié)果表明，在非肥胖型人群中，NAFLD與代謝綜合征中某些組分相關(guān)性更強(qiáng)，如低HDL-C、高TG等，尤其是女性患者。因此，NAFLD可能是非肥胖人群代謝疾病有意義的預(yù)測因素。

肝臟脂肪酸含量超過肝臟重量的5%或肝臟脂肪變體積超過肝臟體積的5%是脂肪肝的病理基礎(chǔ)。研究表明，非肥胖型NAFLD患者常發(fā)生血脂異常，非肥胖個(gè)體存在血脂異常被稱為正常體質(zhì)量血脂異常，在普通人群中，正常體質(zhì)量血脂異常的患病率為10%~37%。Kim等研究表明，在非肥胖型韓國人群中，TG水平與NAFLD的發(fā)生和復(fù)原顯著相關(guān)，其中氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）是強(qiáng)大的免疫原性分子，其不僅引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，還可以產(chǎn)生抗體（即oxLDL-ab）。另一項(xiàng)研究顯示，在非肥胖型NAFLD患者中，oxLDL-ab/HDL比值與肝細(xì)胞氣球樣變和肝纖維化程度相關(guān)，并且該比值在區(qū)分NAFLD輕重程度方面發(fā)揮重要作用。在肝脂肪變患者體內(nèi)，TG長期在肝臟內(nèi)堆積后可逐漸引起一系列病理生理變化，最終發(fā)生脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化等難以逆轉(zhuǎn)性改變。

IR是NAFLD發(fā)生的重要誘因，目前IR與NAFLD進(jìn)展相關(guān)的理論仍以“二次打擊”學(xué)說為基礎(chǔ)，有學(xué)者在該理論的基礎(chǔ)上提出了NAFLD進(jìn)展的“四步模型”。研究顯示，IR導(dǎo)致脂質(zhì)沉積后所產(chǎn)生的脂毒性物質(zhì)能夠引起細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致肝星狀細(xì)胞應(yīng)答性活化并向成纖維細(xì)胞分化，進(jìn)而產(chǎn)生更多的細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)纖維化的發(fā)生。

IR已被證實(shí)獨(dú)立于BMI與NAFLD相關(guān)。有研究報(bào)道即使沒有代謝風(fēng)險(xiǎn)因素，較高比例的非肥胖型NAFLD患者體內(nèi)亦存在IR。脂肪組織中的IR可引發(fā)脂肪酸過量釋放，進(jìn)一步導(dǎo)致NAFLD肝臟脂毒性的進(jìn)展。Gastaldelli等研究顯示，NASH患者有嚴(yán)重的脂肪組織IR，而與肥胖程度無關(guān)。Feldman等發(fā)現(xiàn)，非肥胖型NAFLD是存在IR的，并且有證據(jù)表明脂肪組織功能障礙。Korenblat等研究發(fā)現(xiàn)，肝臟TG含量是評價(jià)組織胰島素敏感性的最佳預(yù)測因子，且與BMI無關(guān)。這項(xiàng)研究提示，肝臟脂肪變不僅僅是IR與代謝綜合征的結(jié)果，而且也是相關(guān)NAFLD進(jìn)展的一個(gè)重要原因。

脂肪因子包括脂聯(lián)素、生長素釋放肽、瘦素、內(nèi)脂素等傳統(tǒng)意義上的激素及與炎癥、免疫相關(guān)的細(xì)胞因子，如TNFα、IL-6、IL-8、IL-10等。脂肪組織可通過釋放脂肪因子引起自身發(fā)生炎癥變化促進(jìn)NAFLD的發(fā)生及發(fā)展。有研究發(fā)現(xiàn)脂肪因子是肝脂肪變性和纖維化的標(biāo)志物。Stojsavljevic′等研究顯示TNFα、IL-6是促進(jìn)IR及NAFLD發(fā)生、發(fā)展的細(xì)胞因子。TNFα在NASH患者肝臟中表達(dá)水平增加，其通過干擾胰島素信號傳導(dǎo)并促進(jìn)脂肪變性在NASH的發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色，多因素分析顯示TNFα水平升高與NAFLD和NASH相關(guān)纖維化的發(fā)展密切相關(guān)，是NASH纖維化的唯一獨(dú)立預(yù)測因子。研究還發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素是豐富的脂肪細(xì)胞衍生的激素，具有良好的抗炎和胰島素增敏特性，低脂聯(lián)素血癥和IL-8水平升高與NASH密切相關(guān)。

NAFLD患者的細(xì)胞因子譜改變與肥胖程度有關(guān)，然而在非肥胖型和肥胖型NAFLD患者中，細(xì)胞因子（如TNFα、IL-1、IL-6）和脂肪因子（如瘦素、脂聯(lián)素）水平的改變沒有差異。非肥胖型NAFLD患者的脂肪組織可能更具有促炎潛力。細(xì)胞因子分泌與脂肪細(xì)胞的位置和大小相關(guān)，內(nèi)臟脂肪細(xì)胞往往比皮下脂肪細(xì)胞小，但其分泌細(xì)胞因子的可能性更大。已有相關(guān)文獻(xiàn)記載非肥胖型NAFLD患者存在內(nèi)臟肥胖癥。由此可見，脂肪因子在非肥胖型NAFLD進(jìn)展過程中發(fā)揮重要作用。

Machado等報(bào)道，并不是所有過量體脂都是有害的，但內(nèi)臟脂肪則是脂肪酸及肝脂肪變性、炎癥、纖維化介質(zhì)等代謝危險(xiǎn)因素的主要來源。van der Poorten等研究表明，內(nèi)臟脂肪不僅與IR、高TG和低HDL相關(guān)，還可以通過游離脂肪酸和炎性細(xì)胞因子（如TNFα、IL-6、CRP）浸潤門靜脈，進(jìn)而引起肝臟脂肪積累及肝損傷，并且內(nèi)臟脂肪與代謝綜合征所致的肝臟炎癥和瘢痕形成直接相關(guān)。另一研究發(fā)現(xiàn)，正常BMI受試者總體質(zhì)量稍增加2~10 kg后可發(fā)展為脂肪性肝炎，主要是由于內(nèi)臟脂肪的增加。由此可見，內(nèi)臟型肥胖是代謝綜合征的基礎(chǔ)，是NASH發(fā)生的一個(gè)關(guān)鍵因素，也是代謝綜合征所致疾病終末期器官炎癥的重要原因。Fracanzani等也提出內(nèi)臟型肥胖是NASH和晚期纖維化的危險(xiǎn)因素。因此內(nèi)臟型肥胖可能是未來干預(yù)代謝性疾病最重要的目標(biāo)。

相比于肥胖型NAFLD，內(nèi)臟型肥胖在非肥胖型NAFLD發(fā)病機(jī)制中起更重要的作用。Ha等發(fā)現(xiàn)與皮下脂肪和BMI相比，內(nèi)臟脂肪使非肥胖健康的亞洲人更易患NAFLD。Kim等發(fā)現(xiàn)，與全身型肥胖、高果糖、高膽固醇以及遺傳因素相比，非肥胖型NAFLD可能與內(nèi)臟型肥胖相關(guān)性更大。

非肥胖患者內(nèi)臟脂肪的測量存在難度，不易操作且爭議較多。目前頸圍、腰圍和體脂百分比通常被用作內(nèi)臟型肥胖的替代指標(biāo)。Li等調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，頸圍是檢測非肥胖型男性NAFLD患者方便且實(shí)用的手段，是上身皮下脂肪的替代測量，也是反映異位脂肪分布的良好指標(biāo)，其中頸圍與TG的關(guān)系支持了其可能是肝臟中脂質(zhì)積累的良好指標(biāo)假設(shè)。據(jù)報(bào)道腰圍與內(nèi)臟型肥胖的相關(guān)性低，因?yàn)樗€包括腹壁皮下脂肪。最近引入的矢狀腹徑測量值可能與內(nèi)臟型肥胖的相關(guān)性更強(qiáng)，尤其是對于非肥胖（BMI＜25 kg/m^2）受試者。Nishioji等發(fā)現(xiàn)非肥胖NAFLD組中腰圍的差異比肥胖組更顯著，且與疾病進(jìn)展密切相關(guān)。Omagari等研究發(fā)現(xiàn)，日本男性在BMI未增加的條件下，體脂百分比增加與脂肪肝有關(guān)，并得出在非肥胖男性中，體脂百分比是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD男性患病率高于女性，絕經(jīng)后婦女比絕經(jīng)前婦女更多見，提示雌激素可能在脂肪肝的病理生理學(xué)中起保護(hù)性作用。研究發(fā)現(xiàn)雌激素的主要成分雌二醇是一種強(qiáng)效的內(nèi)源性抗氧化劑，能夠抑制肝纖維化，并通過避免培養(yǎng)物中活性氧的產(chǎn)生來減弱氧化還原敏感性轉(zhuǎn)錄因子的誘導(dǎo)、肝細(xì)胞凋亡、肝星狀細(xì)胞活化。高齡也是非肥胖型脂肪性肝病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Wong等研究證實(shí)，在非肥胖人群中，當(dāng)使用肝纖維化指數(shù)及肝纖維化評分方法對NAFLD顯著肝纖維化進(jìn)行多元回歸評估時(shí)發(fā)現(xiàn)，年齡增加與NAFLD顯著肝纖維化發(fā)生率增加呈正相關(guān)。白種人與黑種人相比，NAFLD發(fā)生肝纖維化的幾率較低（17.1% vs 27.1%）。與美國本地白人相比，西班牙裔白種人NAFLD晚期肝纖維化發(fā)病率低。但當(dāng)使用肝纖維化指數(shù)方法評估NAFLD晚期肝纖維化時(shí)，種族/民族與NAFLD晚期肝纖維化的發(fā)生無明顯相關(guān)性。目前有關(guān)黃種人的研究資料較少，尚未發(fā)現(xiàn)明顯規(guī)律性。

NAFLD存在遺傳易感性，某些遺傳變異體與IR或其他代謝危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)，考慮到不同族群間易感性的差異，遺傳因素在非肥胖型NAFLD肝纖維化、肝硬化進(jìn)展中可能具有更重要的作用。

PNPLA3是一種廣受研究的編碼脂肪營養(yǎng)蛋白的基因。PNPLA3變體不僅與肝脂肪變性相關(guān)，也與NAFLD進(jìn)展形式相關(guān)，如NASH、肝纖維化和肝癌。研究發(fā)現(xiàn)，PNPLA3 I148M基因突變可通過促進(jìn)TGFβ1表達(dá)，激活肝纖維化相關(guān)信號通路，如TGFβ/Smad通路，促進(jìn)肝星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞，引起肝內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，最終導(dǎo)致非酒精性脂肪性肝纖維化的發(fā)生。Petta等研究也發(fā)現(xiàn)，PNPLA3基因rs738409片段上的C-G突變體是NAFLD、顯著肝纖維化和肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)因素，而且PNPLA3基因 rs738409片段G變體不僅與脂肪變性的嚴(yán)重程度相關(guān)，而且能夠通過加速脂肪性肝炎進(jìn)展而間接增加肝纖維化的嚴(yán)重程度。

Oniki等對591例受試者進(jìn)行多變量logistic回歸分析顯示，非肥胖受試者中具有PNPLA3 C/G或G/G基因型患者NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于C/C基因型患者，但這種基因型差異在肥胖受試者中卻未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)性。一項(xiàng)研究顯示，非肥胖型NAFLD患者比肥胖型NAFLD患者攜帶更高比例的變異PNPLA3等位基因（78.4% vs 59.8%），并發(fā)現(xiàn)PNPLA3多態(tài)性仍是調(diào)整其他代謝因素后非肥胖型NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與肥胖個(gè)體相比，PNPLA3 rs738409可能影響非肥胖個(gè)體的NAFLD發(fā)病機(jī)制，并且可能與生活方式改變一同具有累加聯(lián)合作用。目前，PNPLA3多態(tài)性導(dǎo)致NAFLD的機(jī)制尚不清楚。然而，有數(shù)據(jù)表明其不是通過IR、肥胖或血脂異常介導(dǎo)的。

TM6SF2位于第19號染色體（19p12）編碼一個(gè)由351個(gè)氨基酸構(gòu)成的蛋白。GWAS研究表明TM6SF2 rs58542926 E167K單核苷酸多樣性通過影響肝內(nèi)富TG脂蛋白及脂質(zhì)小滴含量而影響肝脂肪代謝，使肝內(nèi)TG含量升高，增加了NAFLD患者NASH和肝纖維化的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。此外，抑制TM6SF2表達(dá)還會減少一些在TG合成中起重要作用的基因（如PNPLA3、ACSS2、DGAT1及 DGAT2）表達(dá)，增大肝內(nèi)脂滴的范圍。

SREBP基因編碼SREBP-2轉(zhuǎn)錄因子，該調(diào)節(jié)因子參與膽固醇的生物合成、攝取和排泄。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在除外其他代謝風(fēng)險(xiǎn)因素情況下，SREBP-2多態(tài)性（rs133291）與非肥胖型NAFLD相關(guān)。此外，在非肥胖型NAFLD患者中，SREBP-2與NAFLD的嚴(yán)重程度相關(guān)，SREBF-2可獨(dú)立預(yù)測NASH的存在（OR=292)。SREBP-2及其靶基因的肝臟表達(dá)增加，SREBP-2激活程度與肝臟膽固醇超載和肝組織學(xué)嚴(yán)重程度相平行。SREBP-2單核苷酸多態(tài)性與NAFLD進(jìn)展相關(guān)，在活組織檢查證實(shí)的NAFLD患者中，CT/TT攜帶者顯示出比CC基因型更嚴(yán)重的組織學(xué)脂肪變性、壞死性炎癥、纖維化和肝硬化評分。

Petta等研究發(fā)現(xiàn)位于第19號染色體上編碼IL-28B的基因序列rs12979860 CC純合子可以增加NAFLD患者肝臟炎癥和纖維化發(fā)生幾率。Adams等發(fā)現(xiàn)脂代謝相關(guān)膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（cholesteryl ester transfer protein, CETP）基因多態(tài)性與女性脂肪性肝病相關(guān)，尤其在非肥胖女性患者人群中，并且CETP多態(tài)性增加了脂肪性肝病患病率和肝纖維化及肝硬化風(fēng)險(xiǎn)。Petta等對946例非肥胖型NAFLD患者進(jìn)行肝組織學(xué)評估發(fā)現(xiàn)，IFNλ4基因rs368234815片段上TT等位基因與肝臟F3~F4纖維化以及重度（2~3級）小葉壞死性炎癥呈負(fù)相關(guān)，且上述相關(guān)性在非肥胖者中通常更為明顯，可能與不攜帶IFNL4突變體的NAFLD患者IFN刺激基因在肝臟表達(dá)較低，IFN刺激基因介導(dǎo)的抗炎反應(yīng)能力下降使肝臟受到損害有關(guān)。

總之，肝脂肪變和肝纖維化具有遺傳特征和顯著的共享基因效應(yīng)。這些基因的檢測有助于臨床個(gè)體化靶向治療，并防止甚至逆轉(zhuǎn)肝脂肪變性和纖維化進(jìn)展。但由于非肥胖型NAFLD和肝硬化患者一級親屬晚期肝纖維化定量風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性數(shù)據(jù)有限，因此單從遺傳角度預(yù)測家族成員晚期肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)尚待進(jìn)一步研究。

飲食習(xí)慣與非肥胖型NAFLD的發(fā)展可能有關(guān)聯(lián)，與此相關(guān)的一種動(dòng)物模型是蛋氨酸和膽堿缺乏飲食型小鼠模型，此類飲食的小鼠不發(fā)展為IR或肥胖，但卻能發(fā)展為肝脂肪變性，主要原因是脂肪酸的β-氧化減少，極低密度脂蛋白（VLDL）減少和TG從肝細(xì)胞輸出減少，進(jìn)而引起肝脂肪變。因此蛋氨酸和膽堿缺乏型飲食可能與非肥胖型非酒精性肝纖維化、肝硬化進(jìn)展相關(guān)。

高果糖攝入可導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂肪合成增加、代謝減少、VLDL清除率降低和血漿TG含量增加。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，過度食果糖可增加肝臟Glut-5基因表達(dá)、TNFα水平、腸源性內(nèi)毒素血癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、肝臟脂質(zhì)過氧化等，促進(jìn)肝氧化損傷和脂質(zhì)過氧化，加速NAFLD向肝纖維化、肝硬化進(jìn)展。高果糖攝入在非肥胖型NAFLD發(fā)生發(fā)展中起重要作用，研究發(fā)現(xiàn)軟飲料的消耗量與肝脂肪變性顯著相關(guān)，而與代謝因素?zé)o關(guān)。

在非肥胖人群中，高膽固醇飲食也可能患NAFLD。膽固醇可能促進(jìn)肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的凋亡，形成活性氧和脂質(zhì)過氧化，進(jìn)一步加重肝脂肪變性，甚至導(dǎo)致脂肪性肝炎及肝纖維化。膽固醇的代謝產(chǎn)物，如氧固醇，作為肝臟X受體α（liver X receptor α, LXRα）的內(nèi)源性配體，其介導(dǎo)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c的活化作用，進(jìn)而使脂肪從頭合成增加，最終導(dǎo)致肝脂肪變性。Enjoji等發(fā)現(xiàn)，與肥胖型NAFLD患者相比，LXRα的表達(dá)在非肥胖型NAFLD患者中更明顯。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，非肥胖型NAFLD患者的膽固醇攝入量顯著高于肥胖NAFLD患者。

吸煙是代謝綜合征的危險(xiǎn)因素之一，吸煙指數(shù)可能與NAFLD的發(fā)展有關(guān)。由于一氧化碳和血紅蛋白水平的升高以及紅細(xì)胞氧氣運(yùn)輸障礙造成組織缺氧，從而誘導(dǎo)促紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生并促進(jìn)腸內(nèi)鐵的吸收，過量的鐵沉積在肝臟，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷和纖維化。同時(shí)煙霧促進(jìn)炎性細(xì)胞因子和肝纖維化相關(guān)分子的產(chǎn)生，最終加速肝臟炎癥纖維化進(jìn)展，但在非肥胖人群與肥胖人群中，煙霧加速NAFLD肝纖維化進(jìn)展特有的發(fā)病機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

NAFLD通常與糖尿病、肥胖癥、血脂異常和IR相關(guān)，但某些不常見癥狀仍能引起肝脂肪變性，如低脂蛋白血癥、乳糜瀉、囊性纖維化、HCV感染、嚴(yán)重手術(shù)后體質(zhì)量減輕、Wilson病和炎癥性腸病。某些藥物，如胺碘酮、他莫昔芬、甲氨蝶呤和皮質(zhì)類固醇與脂肪肝的病因有關(guān)。在評估非肥胖型NAFLD進(jìn)展時(shí)，應(yīng)考慮到上述因素，因?yàn)槟承┎槐魂P(guān)注的因素可能會加速NAFLD肝纖維化、肝硬化的進(jìn)展。