【原】中國肝癌肝移植臨床實(shí)踐指南（2018版）

臨床肝膽病雜志 2019-12-13

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1 前言

本指南采用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級主要參考2001牛津證據(jù)分級（表1），推薦意見強(qiáng)度主要參考GRADE系統(tǒng)推薦分級等。

2 肝癌肝移植受者選擇標(biāo)準(zhǔn)（表2）

在全球范圍內(nèi)，供肝短缺問題仍然嚴(yán)重。在我國，近年來隨著公民逝世后器官捐獻(xiàn)的不斷發(fā)展，供肝短缺問題略有緩解，但供肝數(shù)量仍遠(yuǎn)不能滿足患者需求。1996年，意大利Mazzaferro等率先提出選擇合并肝硬化的小肝癌患者進(jìn)行肝移植，建立了米蘭標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)要求單一癌灶直徑不大于5 cm或多發(fā)癌灶數(shù)目不多于3個(gè)，且最大直徑不大于3 cm；此外腫瘤無肝內(nèi)大血管侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌肝移植受者獲得了長期存活。但米蘭標(biāo)準(zhǔn)對肝癌大小和數(shù)目的限制過于嚴(yán)格，如果根據(jù)米蘭標(biāo)準(zhǔn)，很多肝癌患者將失去肝移植機(jī)會。基于此，國際上出現(xiàn)了一些新的肝癌肝移植受者選擇標(biāo)準(zhǔn)，如加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）標(biāo)準(zhǔn)、Up-to-Seven 標(biāo)準(zhǔn)等。這些新標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)臨床驗(yàn)證，不僅擴(kuò)大了受者人群，并取得與米蘭標(biāo)準(zhǔn)相似的移植生存率。但上述標(biāo)準(zhǔn)都忽略了腫瘤的生物學(xué)特性。2008 年，中國提出的杭州標(biāo)準(zhǔn)首次引入腫瘤生物學(xué)特性和病理學(xué)特征作為肝癌肝移植受者選擇標(biāo)準(zhǔn)，這是對以往標(biāo)準(zhǔn)局限于腫瘤形態(tài)學(xué)的突破。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，符合杭州標(biāo)準(zhǔn)的肝癌受者均獲得滿意的術(shù)后生存率。根據(jù)全國多中心臨床研究結(jié)果，杭州標(biāo)準(zhǔn)又可細(xì)分為兩類：A類為腫瘤直徑≤8 cm或腫瘤直徑＞8 cm，但甲胎蛋白（AFP）≤100 ng/ml；B類為腫瘤直徑＞8 cm，但AFP為100~400 ng/ml；符合杭州標(biāo)準(zhǔn)A類的受者預(yù)后更好。對于肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)者，如符合肝癌肝移植準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)，可行補(bǔ)救性肝移植。對于肝癌肝移植術(shù)后移植物失功者，可謹(jǐn)慎選擇再次肝移植。

3 肝癌肝移植術(shù)前降期治療（表3）

肝癌肝移植術(shù)前降期治療目的是減輕腫瘤負(fù)荷，降低分期，使超出肝癌肝移植受者選擇標(biāo)準(zhǔn)的患者能夠獲得肝移植機(jī)會。降期治療主要適用于不符合現(xiàn)有肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)，且無門靜脈主干或下腔靜脈等大血管侵犯、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝癌患者。

有效的降期治療方法主要包括肝動脈栓塞化療（TACE）、釔-90微球肝動脈放射栓塞（TARE）和局部消融治療等。TARE的降期效果令人滿意，在減少住院時(shí)間及并發(fā)癥方面相比TACE更具優(yōu)勢。局部消融治療包括射頻消融、微波消融、冷凍消融和經(jīng)皮無水乙醇注射等方法。目前認(rèn)為，聯(lián)合運(yùn)用多種治療方法可以達(dá)到更好的降期療效。

降期治療的療效一般采用對比增強(qiáng)CT和MRI，并結(jié)合AFP等腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行綜合評估，評價(jià)指標(biāo)包括腫瘤大小、數(shù)目、AFP水平變化等。對部分超出肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)的患者，若經(jīng)降期治療后達(dá)到相關(guān)移植標(biāo)準(zhǔn)再接受肝移植，可達(dá)到與符合標(biāo)準(zhǔn)受者相似的無瘤生存率與總體生存率。歐洲肝病學(xué)會等提出的肝移植及肝癌臨床指南中均建議對于預(yù)估等待期長于6個(gè)月的肝癌患者應(yīng)在等待期及時(shí)接受抗腫瘤的降期或橋接治療。

4 肝癌肝移植受者抗病毒治療（表4）

中國肝癌肝移植受者90%以上與HBV感染相關(guān)。肝移植前HBV載量高以及肝移植后乙型肝炎（以下簡稱乙肝）復(fù)發(fā)的受者，肝癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此對乙肝肝移植受者盡早行抗病毒治療，盡快降低HBV水平，有助于降低移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)率，提高受者長期生存率。HBV載量高的等待肝移植患者應(yīng)采用恩替卡韋、替諾福韋等強(qiáng)效、高耐藥屏障核苷（酸）類似物（NAs）。移植術(shù)中無肝期應(yīng)給予乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）。移植后的主要抗病毒治療方案為NAs聯(lián)合低劑量HBIG，其中恩替卡韋/替諾福韋聯(lián)合低劑量HBIG是預(yù)防移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)的一線方案，預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)效果可靠。香港大學(xué)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對于接受恩替卡韋單藥治療的無拉米夫定耐藥慢性乙肝肝移植受者，移植后8年HBsAg陰性率為92%，HBV DNA陰性率為100%。該方案在不降低療效的同時(shí)更加經(jīng)濟(jì)、便利，可作為NAs聯(lián)合低劑量HBIG方案的有效補(bǔ)充。近年來，研究表明應(yīng)用無糖皮質(zhì)激素免疫抑制方案可降低移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)率。此外也有移植術(shù)后接種乙肝疫苗預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)的報(bào)道，其臨床應(yīng)用尚有爭議。

中國HCV感染患者呈增多趨勢，傳統(tǒng)的干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的應(yīng)答率較低且耐受性較差。隨著直接抗病毒藥物（DAAs）的上市，HCV的治療取得了重大突破。相比干擾素，DAAs持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）率高，耐受性好，使得治愈HCV感染成為現(xiàn)實(shí)。對于HCV RNA升高的肝硬化代償期肝癌患者，移植前抗病毒治療是預(yù)防肝移植后HCV復(fù)發(fā)的最好方法。若情況允許，所有肝癌肝移植受者在移植后出現(xiàn)HCV復(fù)發(fā)均應(yīng)盡早采用DAAs治療，以期獲得SVR，阻止肝硬化進(jìn)展并降低肝癌復(fù)發(fā)率，治療時(shí)機(jī)建議在肝移植術(shù)后3~6個(gè)月。

5 肝癌肝移植受者免疫抑制劑應(yīng)用（表5）

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）的應(yīng)用是肝移植后肝癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對于肝癌肝移植受者，腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與其侵襲性及機(jī)體的免疫功能有關(guān)，受者處于強(qiáng)免疫抑制狀態(tài)時(shí)其免疫監(jiān)視系統(tǒng)受到破壞，促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，而免疫抑制劑量不足則容易誘發(fā)排斥反應(yīng)。如何維持這一平衡，目前尚無統(tǒng)一的臨床方案和監(jiān)測手段。肝癌肝移植受者目前尚不建議免疫抑制劑的全線撤除，但主張個(gè)體化的低劑量免疫抑制方案。目前臨床上主要的免疫抑制方案為：(1)他克莫司或環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+糖皮質(zhì)激素; (2)白介素-2受體阻滯劑+西羅莫司+嗎替麥考酚酯+糖皮質(zhì)激素; (3)白介素-2受體阻滯劑+嗎替麥考酚酯+他克莫司/西羅莫司。近年來，臨床上有糖皮質(zhì)激素早期撤除、無糖皮質(zhì)激素及使用具有腫瘤抑制作用的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑（西羅莫司為代表）的成功應(yīng)用方案。對于糖皮質(zhì)激素早期撤除或無糖皮質(zhì)激素方案，建議白介素-2受體阻滯劑免疫誘導(dǎo)治療，并延遲使用CNI和減少其劑量。有研究發(fā)現(xiàn)使用mTOR抑制劑的肝癌肝移植受者術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)率顯著低于使用CNI的受者，其中使用依維莫司的肝癌肝移植受者術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)率更低。一般可在術(shù)后4~6周轉(zhuǎn)換為以西羅莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案，并聯(lián)合嗎替麥考酚酯或低劑量CNI。對肝移植后肝癌復(fù)發(fā)的受者，建議以西羅莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案。

6 肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的防治（表6）

肝癌肝移植術(shù)后5年腫瘤復(fù)發(fā)率達(dá)20.0%~57.8%，晚期肝癌肝移植占比不同是造成不同研究間肝癌復(fù)發(fā)率差異顯著的最主要原因，因此合理把控肝癌肝移植指征是降低術(shù)后復(fù)發(fā)率的關(guān)鍵。即使執(zhí)行最為嚴(yán)格的米蘭標(biāo)準(zhǔn)，肝癌肝移植術(shù)后5年腫瘤復(fù)發(fā)率也有4.3%，而隨著肝癌肝移植指征的擴(kuò)大（這也是全球肝癌肝移植的趨勢），術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率的增加不可避免。肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的常見部位依次為肺（37.2%~55.7%）、移植肝（37.8%~47.9%）、腹腔（27.3%~37.7%）和骨（22.3%~25.5%）。肝癌復(fù)發(fā)后受者中位生存期僅10.6~12.2個(gè)月，因此復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的防治十分重要，肝癌的形態(tài)學(xué)特征（大小、數(shù)目等）、大血管和微血管侵犯、組織學(xué)分級以及生物學(xué)特性等應(yīng)作為個(gè)體化防治方案的重要參考。

肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)防策略主要包括免疫抑制方案的調(diào)整和輔助治療，免疫抑制方案的調(diào)整見本指南第5部分。目前用于預(yù)防肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的輔助治療包括碘131美妥昔單抗放射免疫治療、索拉非尼以及系統(tǒng)性化療（如奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟脲嘧啶）等，這些輔助治療均可為部分受者尤其是超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)者提供一定的生存獲益。但相關(guān)研究數(shù)量有限且證據(jù)級別較低。也有研究認(rèn)為，對肝移植術(shù)后肝癌高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者預(yù)防性應(yīng)用索拉非尼不能延長生存期。

肝癌復(fù)發(fā)的早期診斷有利于治療方案的選擇以及治療效果的提高。對于可切除的復(fù)發(fā)病灶，手術(shù)切除是首選治療方案，術(shù)后3年生存率可以達(dá)到60%。當(dāng)復(fù)發(fā)病灶難以手術(shù)切除時(shí)，應(yīng)個(gè)體化選擇局部消融、TACE、索拉非尼等分子靶向藥物或綜合上述治療方案，以延長受者生存期。對于晚期患者，可考慮減少或停止免疫抑制劑的使用。