在人類免疫系統(tǒng)中，主要組織相容性復(fù)合體（MHC-1）對抗原的加工十分復(fù)雜。這些蛋白質(zhì)究竟如何執(zhí)行其關(guān)鍵功能還沒有得到很好的了解。

現(xiàn)在，加州大學(xué)圣克魯斯分校的研究人員已經(jīng)弄清了與MHC-1蛋白選擇和加工抗原有關(guān)的關(guān)鍵分子相互作用的細(xì)節(jié)。

這項新發(fā)現(xiàn)發(fā)表在12月3日的《PNAS》雜志上，有助于解釋不同MHC-1蛋白之間的差異，對理解自身免疫性疾病以及對感染和癌癥的免疫反應(yīng)具有啟示意義。該結(jié)果還提出了可以在實(shí)驗(yàn)室中操縱MHC-1蛋白以用于診斷和治療應(yīng)用的方式。

加州大學(xué)圣克魯斯分校的化學(xué)和生物化學(xué)助理教授，論文作者Nikolaos Sgourakis說：“我們對這些基本機(jī)制的發(fā)現(xiàn)使我們能夠開發(fā)出具有巨大潛力的技術(shù)，用于診斷和治療?！?/span>

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MHC-1蛋白的作用是使體內(nèi)的每個細(xì)胞都能在其表面上展示該細(xì)胞中正在產(chǎn)生的所有蛋白質(zhì)的片段（大約10,000種不同的蛋白質(zhì)）。MHC-1蛋白在細(xì)胞表面展示的肽段被細(xì)胞毒性T細(xì)胞識別，后者可以識別來源于病原體的外源蛋白或腫瘤組織產(chǎn)生的突變蛋白并做出免疫應(yīng)答。

Sgourakis和他的團(tuán)隊與伊利諾伊大學(xué)的Erik Procko的小組密切合作，致力于了解蛋白質(zhì)肽段選擇并結(jié)合到MHC-I蛋白質(zhì)上的機(jī)制。這篇新論文揭示了MHC-1蛋白和分子伴侶之間的相互作用如何影響所展示抗原的組成。

人類MHC-1蛋白有成千上萬種不同的變體，由MHC-1基因的不同“等位基因”產(chǎn)生。MHC-1蛋白的多變性是免疫反應(yīng)中出現(xiàn)許多個體差異的原因，包括對自身免疫性疾病，感染和癌癥的敏感性差異等等。每個人都有六個主要的MHC-1等位基因（三個來源于母親，另外三個來源于父親）。

Sgourakis說：“我們的六種MHC-I蛋白能夠裝載細(xì)胞中所有可能產(chǎn)生的肽段。它們選擇的這些“條形碼”成為了抗原庫，而每個人的抗原庫都不同?！?/span>

Sgourakis的團(tuán)隊研究了四個不同的MHC-I等位基因，以及它們與分子伴侶和抗原的相互作用。分子伴侶的功能之一是幫助MHC-1蛋白折疊成它們的活性形狀并穩(wěn)定它們，以防止錯誤折疊和聚集。但是只有一些MHC-1等位基因依賴伴侶蛋白進(jìn)行抗原加載。

文章使用核磁共振（NMR）技術(shù)來揭示MHC-1蛋白中的動態(tài)結(jié)構(gòu)變化。Sgourakis說：“我們已經(jīng)獲得了MHC蛋白的靜態(tài)晶體結(jié)構(gòu)，但是我們無法弄清為什么有些分子依賴伴侶蛋白，而另外一些則不。事實(shí)證明這是蛋白質(zhì)動力學(xué)的問題。”

研究人員發(fā)現(xiàn)，如果MHC-1分子的三維結(jié)構(gòu)是剛性的，則分子伴侶不參與抗原加載。但是，如果它在肽結(jié)合槽中具有柔韌性，則伴侶將與其相互作用并有助于抗原加載過程。分子伴侶可以噴射對結(jié)合槽具有低親和力的抗原，從而確保MHC-1蛋白僅結(jié)合可以以適當(dāng)構(gòu)象顯示在細(xì)胞表面的高親和力抗原，從而激活T細(xì)胞應(yīng)答。Sgourakis說，靈活的凹槽可以使MHC-1分子適應(yīng)更大范圍的抗原。

資訊出處：Dynamics of crucial immune system proteins
原始出處：Andrew C. McShan, Christine A. Devlin, Sarah A. Overall, Jihye Park, Jugmohit S. Toor, Danai Moschidi, David Flores-Solis, Hannah Choi, Sarvind Tripathi, Erik Procko, and Nikolaos G. Sgourakis. Molecular determinants of chaperone interactions on MHC-I for folding and antigen repertoire selection. PNAS, 2019 DOI: 10.1073/pnas.1915562116