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布洛芬 （Ibuprofen）  引言 布洛芬具有悠久的歷史，自1966年在英國(guó)上市以來(lái)，逐漸成為臨床使用最普遍的非甾體類消炎藥物之一。此外，布洛芬也是人們?nèi)粘Ｉ钪械谋貍渌幹唬哂薪鉄?、?zhèn)痛、抗炎的作用，由于它效果確切并且不良反應(yīng)小，與阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）并列成為解熱鎮(zhèn)痛的三大支柱藥物。日程生活中，當(dāng)人們感到頭痛、牙痛、關(guān)節(jié)痛，或普通感冒引起的發(fā)熱，又或者女性生理期疼痛時(shí)，大多會(huì)選擇布洛芬進(jìn)行治療。[1] 解熱鎮(zhèn)痛的三大支柱藥物 布洛芬簡(jiǎn)史及作用機(jī)制 20世紀(jì)60年代，人們?cè)谘芯磕承┲参锷L(zhǎng)激素時(shí)發(fā)現(xiàn)萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用，并且如果在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)還可使消炎作用增加。其中4-異丁基苯乙酸就具有非常不錯(cuò)的消炎鎮(zhèn)痛作用且對(duì)胃腸道刺激性較小，但臨床應(yīng)用后發(fā)現(xiàn)它對(duì)肝臟有一定毒性。為了解決這一局限，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)若在乙酸基的α-碳原子上引入甲基，得到4-異丁基-α-甲基苯乙酸（布洛芬），不但消炎鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，且毒性也有所降低。布洛芬的作用機(jī)制根據(jù)其癥狀的不同有所不同，一般而言，它通過(guò)抑制環(huán)氧化酶，減少前列腺素的合成產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、抗炎作用；通過(guò)下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞而發(fā)揮解熱作用。[2-3]  布洛芬的化學(xué)合成 布洛芬的結(jié)構(gòu)不算復(fù)雜，因而化學(xué)合成難度并不高，分子中僅含有一個(gè)手性中心，理論上具有兩種光學(xué)異構(gòu)體，需要指出的是目前臨床上使用的主要為外消旋體。事實(shí)上，只有(S)-構(gòu)型的對(duì)映異構(gòu)體具有藥用活性，有證據(jù)表明單獨(dú)使用(S)-布洛芬的藥效比外消旋體更高，并且毒副作用也大大降低。 外消旋體布洛芬的合成是以異丁基苯為起始原料，利用Friedel-Crafts?；磻?yīng)將乙?；氡江h(huán)，醇鈉作用下與氯乙酸乙酯發(fā)生Darzens縮合反應(yīng)，堿性條件下水解、脫羧再進(jìn)一步被氧化得到醛中間體，強(qiáng)氧化劑AgNO3將醛氧化為羧酸即得到目標(biāo)產(chǎn)物布洛芬。[4]  外消旋體布洛芬的合成 與傳統(tǒng)獲得手性純化合物方法類似，(S)-布洛芬的合成可以通過(guò)拆分法和不對(duì)稱催化的方法實(shí)現(xiàn)。目前報(bào)道的拆分方法主要包括化學(xué)拆分和生物拆分，都已取得一定應(yīng)用，但這種古老且常規(guī)的方法存在著工藝繁雜、生產(chǎn)效率低、成本高、污染環(huán)境等問(wèn)題亟待解決。 1996年趙君等人采用90%光學(xué)純度的天然(S)-乳酸為原料，與甲醇脫水成酯，再進(jìn)一步制備成Ts活化的乳酸酯，整個(gè)過(guò)程中手性中心可維持不變。隨后，與異丁苯進(jìn)行Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)，水解后即可直接合成(S)-布洛芬。值得一提的是，由于烷基化過(guò)程并未形成真正意義上的碳正離子，因而其平面結(jié)構(gòu)導(dǎo)致的“消旋化”作用并不明顯。[5]  布洛芬的不對(duì)稱合成 布洛芬的不良反應(yīng) 盡管布洛芬不良反應(yīng)小，若服用不當(dāng)也會(huì)引起患者不適。常見的不良反應(yīng)以惡心、嘔吐較常見，最常見的皮膚反應(yīng)是瘙癢，并可發(fā)生斑丘疹、藥疹以及光敏性皮炎。此外需要指出的是，服用布洛芬后盡量不要飲酒，酒精容易加重藥物的不良反應(yīng)，增加對(duì)胃腸道的刺激，引起惡心嘔吐，嚴(yán)重時(shí)可以導(dǎo)致胃潰瘍、胃出血，增加藥物的肝腎毒性，而且還會(huì)影響藥物的作用。[6] 參考文獻(xiàn)
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