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【引用本文】隋宇航，胡繼盛，孫 備. 美國臨床腫瘤協(xié)會《潛在可治愈胰腺癌臨床實踐指南（2019）》更新解讀[J]. 中國實用外科雜志,2019,39(12):1254-1256. 隋宇航，胡繼盛，孫 備 中國實用外科雜志,2019,39(12):1254-1256
胰腺癌是消化系統(tǒng)中惡性程度最高的腫瘤之一，因早期診斷困難，治療復雜導致其預(yù)后極差。近年來胰腺癌的外科手術(shù)技術(shù)、輔助治療及圍手術(shù)期管理措施均取得了巨大的進步，但胰腺癌病人的長期存活率并未得到顯著的改善。美國臨床腫瘤協(xié)會于2016年針對潛在可治愈胰腺癌頒布了相應(yīng)的臨床實踐指南，并于2017年首次更新。2019年，該組織圍繞胰腺癌術(shù)后輔助治療方案對潛在可治愈胰腺癌的臨床實踐指南再次更新，推薦FOLFIRINOX方案作為胰腺癌病人術(shù)后輔助治療的首選方案，以期改善病人的預(yù)后。
基金項目：國家自然科學基金項目（No.81670583，No.81871974） 作者單位：哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院胰膽外科，肝脾外科教育部重點實驗室，黑龍江哈爾濱150001 通信作者：孫備，E-mail：sunbei70@tom.com 胰腺惡性腫瘤由于其位置隱匿，早期往往缺乏特異性癥狀和體征，且侵襲程度高，常早期轉(zhuǎn)移。手術(shù)切除是治愈胰腺癌的惟一方式。盡管近年來外科技術(shù)得到了長足的進步，但根治性切除后5年存活率仍很低（10%～30%）［1-2］，由此可見，手術(shù)技術(shù)的提高并未給胰腺癌病人帶來更好的預(yù)后。如今在多學科綜合治療協(xié)作組（multiple disciplinary team，MDT）模式的治療背景下，胰腺癌的治療理念逐步由外科學上升為腫瘤學，由形態(tài)學上升為生物學，以輔助治療為代表的綜合治療成為改善胰腺癌病人預(yù)后的重點。2016年美國臨床腫瘤協(xié)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）發(fā)布的《潛在可治愈胰腺癌臨床實踐指南》（以下簡稱ASCO指南）首次提出了“潛在可治愈”的概念，將可切除和可能切除的胰腺癌用“建議一期手術(shù)切除”與“建議先行術(shù)前化療”分別取代之，統(tǒng)稱為“潛在可治愈的”胰腺癌，并于2017年首次更新［3-4］。近日，ASCO對潛在可治愈胰腺癌的輔助治療方案作出了重要更新［5］，并由多學科專家組討論通過，本文對ASCO指南更新部分做一簡要解讀。1 哪種輔助化療方案最適于R0或R1切除術(shù)后病人？ 2019版ASCO指南推薦R0切除術(shù)后病人均應(yīng)常規(guī)行6個月的輔助化療，化療方案為優(yōu)先選擇奧沙利鉑、亞葉酸鈣、伊立替康、5-氟尿嘧啶聯(lián)合方案（FOLFIRINOX）治療，這一點與之前頒布的指南以及其他指南有較大的不同，是一次較大的突破（表1）。對于術(shù)后輔助化療的時機，ASCO指南推薦仍是術(shù)后完全恢復前提下8周以內(nèi)開始，與各大指南基本相同，國內(nèi)各指南對于術(shù)后輔助化療時機均建議盡早開始［6］。若顧慮藥物毒性及耐受性，可用吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案或單獨使用吉西他濱或氟尿嘧啶+亞葉酸鈣單藥治療。 2 關(guān)于新化療方案（FOLFIRINOX）對病人術(shù)后生存期的影響 最近的一項Ⅲ期多中心隨機臨床試驗，在胰腺癌病人中對比了改良的FOLFIRINOX方案（mFOLFIRINOX）與吉西他濱單藥的療效。結(jié)果表明：在接受手術(shù)切除的胰腺癌病人中，使用mFOLFIRINOX方案相較于吉西他濱單藥方案能夠顯著延長病人無病生存期（中位數(shù)為21.6個月vs.12.8個月）和總體生存期（中位數(shù)為54.4個月vs.35.0個月）［7］。mFOLFIRINOX組的無病生存期中位數(shù)顯著延長8.8個月，總體生存期中位數(shù)顯著延長19.4個月，2016年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）出版的胰腺癌臨床實踐指南中也提及，F(xiàn)OLFIRINOX方案應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌較吉西他濱單藥化療的效果明顯提高，此外，若病人術(shù)后評估無明顯禁忌證，優(yōu)先選擇術(shù)前反應(yīng)良好的化療方案行輔助治療，如FOLFIRINOX［8］。該研究中吉西他濱組的無病生存期和總體生存期也較其他研究顯著延長，對其原因研究小組認為，可能是吉西他濱組胰腺癌病人復發(fā)后FOLFIRINOX方案的使用率較高所致（約76％的吉西他濱組病人復發(fā)后選擇應(yīng)用FOLFIRINOX方案）。由此可見，在不考慮藥物毒性和耐藥性的情況下，mFOLFIRINOX方案作為輔助治療在延長胰腺癌術(shù)后生存期方面優(yōu)于吉西他濱單藥方案。另有多項研究表明，F(xiàn)OLFIRINOX方案相比于吉西他濱單藥治療或聯(lián)合卡培他濱治療方案具有更為顯著的臨床效果［9-11］。 3 關(guān)于新化療方案（FOLFIRINOX）的藥物毒性及不良反應(yīng) mFOLFIRINOX方案在延長胰腺癌病人術(shù)后生存期方面優(yōu)勢明顯，但其藥物毒性作用發(fā)生率方面卻高于其他化療方案，主要不良反應(yīng)體現(xiàn)在兩方面：血液學不良反應(yīng)（血紅蛋白水平降低、中性粒細胞減少及血小板減少等）和非血液學不良反應(yīng)（乏力、腹瀉、惡心及感覺性周圍神經(jīng)病等）。這些不良事件除奧沙利鉑誘導的外周神經(jīng)毒性作用外，其他所有的毒性均可逆，考慮其藥物毒性給病人帶來的不適，mFOLFIRINOX方案將原伊立替康劑量按照方案規(guī)定的安全性進行了調(diào)整（180 mg/m2減至150 mg/m2），并刪除了氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈推注。此改良方案有效降低了中性粒細胞減少癥和腹瀉的發(fā)生率，且未影響病人的無病生存期。另有研究表明，胰腺癌病人術(shù)后腹瀉的發(fā)生率與術(shù)中淋巴結(jié)清掃程度顯著相關(guān)［12-13］。雖然在藥物毒性和不良反應(yīng)方面FOLFIRINOX方案不如吉西他濱單用方案優(yōu)越，但仍可控，而胰腺癌病人術(shù)后輔助化療的根本目的是在盡可能減少藥物毒性和不良反應(yīng)的前提下延長病人的術(shù)后生存期，使病人獲得更好的預(yù)后?；诖?，ASCO指南推薦FOLFIRINOX方案作為胰腺癌術(shù)后輔助治療的首選方案，而對于體能狀態(tài)較差的病人，吉西他濱單藥或者吉西他濱聯(lián)合卡培他濱可能有更好的耐受性［14］。 可見，各輔助治療方案猶如一把“雙刃劍”，均有其優(yōu)越性和局限性，外科醫(yī)生在臨床實踐中應(yīng)權(quán)衡利弊，以病人利益為首，在原有方案的基礎(chǔ)上靈活運用并做到合理化結(jié)合，從而延長病人生存期，積極應(yīng)對輔助治療的不良反應(yīng)，從多角度出發(fā)提高化療的臨床效果，解決病人的實際問題。如上文所述，減少化療藥物的應(yīng)用劑量可改善病人不良反應(yīng)發(fā)生率，然而該方案藥物劑量的調(diào)整是否適用于我國人群尚不得而知，仍需國內(nèi)各醫(yī)療機構(gòu)進行大量的隨機對照實驗，制定適用于亞洲人群的改良方案，達到真正意義上的臨床改善。梁廷波等［15］在國內(nèi)率先對FOLFIRINOX方案進行了成功改良，通過去除5-FU團注并降低奧沙利鉑及伊立替康劑量作為胰腺癌病人新輔助化療的mFOLFIRINOX方案，具有較高的安全性和較好的臨床效果。 綜上所述，2019年ASCO指南就潛在可治愈胰腺癌的輔助治療方案作出了重要更新，基于2018年的PRODIGE 24/CCTG PA.6實驗研究將mFOLFIRINOX列為首選，具有較強的指導意義，給出了大量的循證學建議，強調(diào)了MDT模式在胰腺癌治療過程中的重要性，彰顯了病人利益第一、尊重病人自主權(quán)及治療個體化等人文醫(yī)學理念，是富有臨床實用性的指南更新?？v然胰腺癌的治療理念和方式在不斷更新，其治療形式依舊嚴峻，仍需大量高級別的循證醫(yī)學證據(jù)去證實，進一步更新指南，指導臨床實踐，以期為胰腺癌病人謀取更好的預(yù)后。
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