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類(lèi)固醇激素包括性激素和腎上腺皮質(zhì)激素兩大類(lèi)。它們都是膽固醇衍生物，具有脂溶性，所以能夠通過(guò)質(zhì)膜并與細(xì)胞內(nèi)受體（也稱(chēng)為核受體，NR）結(jié)合，發(fā)揮基因表達(dá)調(diào)控作用。 類(lèi)固醇激素的合成通常在腎上腺皮質(zhì)，性腺（睪丸和卵巢），大腦，胎盤(pán)和脂肪組織中進(jìn)行。在合成過(guò)程中主要涉及兩類(lèi)酶：細(xì)胞色素P450酶（CYP）和羥基類(lèi)固醇脫氫酶（HSD）。 類(lèi)固醇激素合成的第一步是從膽固醇的側(cè)鏈上切除6個(gè)碳，生成孕烯醇酮（pregnenolone）。這是此途徑的限速步驟，包括三步反應(yīng)。人體中都由膽固醇側(cè)鏈裂解酶（cholesterol-20,22-desmolase，也稱(chēng)為CYP11A或P450ssc）催化。  該酶在所有類(lèi)固醇生成組織中均與線粒體的內(nèi)膜結(jié)合，所以需要先將膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體。轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程由外膜上的類(lèi)固醇合成快速調(diào)節(jié)蛋白（StAR）介導(dǎo)，是這一步的限速環(huán)節(jié)。 促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）可升高cAMP，活化PKA，使膽固醇酯水解酶和StAR磷酸化而激活，從而促進(jìn)皮質(zhì)類(lèi)固醇合成。  腎上腺類(lèi)固醇合成的經(jīng)典途徑 Curr Opin Pediatr. 2020 孕烯醇酮在3β脫氫酶（HSD3B）催化下生成孕酮（progesterone），也稱(chēng)為黃體酮，是許多激素的共同前體。大體上，孕酮在21位羥化，會(huì)進(jìn)入鹽皮質(zhì)激素系列，最終生成醛固酮。如果在17位羥化，會(huì)進(jìn)入糖皮質(zhì)激素系列。糖皮質(zhì)激素側(cè)鏈裂解可生成雄激素，雄激素A環(huán)芳構(gòu)化則形成雌激素。不過(guò)激素具有復(fù)雜的轉(zhuǎn)化網(wǎng)絡(luò)，在不同組織、不同條件下會(huì)有很多變化。  腎上腺類(lèi)固醇合成的氧代雄激素途徑 Curr Opin Pediatr. 2020 腎上腺皮質(zhì)可以合成多種類(lèi)固醇激素，除糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素外，還有雄激素和少量雌激素。腎上腺產(chǎn)生的性激素主要是脫氫表雄酮（DHEA），具有微弱的雄激素作用，可以作為其它激素前體，在性腺中轉(zhuǎn)變?yōu)楦行У男奂に鼗虼萍に?。在先天性腎上腺增生等疾病中，會(huì)發(fā)生DHEA增多，導(dǎo)致女性多毛癥等男性化現(xiàn)象。  腎上腺類(lèi)固醇合成的替代后門(mén)途徑 Curr Opin Pediatr. 2020 最重要的糖皮質(zhì)激素是皮質(zhì)醇（cortisol），具有升高血糖作用。其機(jī)制包括拮抗胰島素，減少葡萄糖利用，促進(jìn)糖異生，增加骨骼肌蛋白和脂肪甘油三酯的分解等。為了給糖異生節(jié)省能量，糖皮質(zhì)激素還通過(guò)抑制磷脂酶A2減少前列腺素合成，所以具有抗炎作用，但長(zhǎng)期服用容易導(dǎo)致糖尿病、高血壓等疾病。 在沒(méi)有激素時(shí)，類(lèi)固醇受體（SR）通常被基礎(chǔ)磷酸化，并與熱休克蛋白（HSP）形成復(fù)合物。與激素結(jié)合后，受體從熱休克蛋白上解離并二聚化，轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核，結(jié)合到含有激素反應(yīng)元件（HRE）的靶基因特異性位點(diǎn)上，并募集一系列輔助活化復(fù)合物來(lái)調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。  糖皮質(zhì)激素受體（GR或GCCR）是典型的核激素受體，由NR3C1（核受體亞家族3 C組成員1）基因編碼。相應(yīng)的HRE也稱(chēng)為GRE，具有GGAACAnnnTGTTCT序列。GR還有共激活子，如SRC（類(lèi)固醇受體共激活子）蛋白。 在肝臟中，皮質(zhì)醇的兩個(gè)主要靶基因是糖異生基因，PCK1（胞質(zhì)磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶）和G6PC（葡萄糖-6-磷酸酶）。PCK1和G6PC基因的最大表達(dá)都需要其他因素，包括核受體PPARα。所以編碼PPARα的PPARA基因也是皮質(zhì)醇激活的靶標(biāo)。 在脂肪組織，GR通過(guò)激活HSL表達(dá)促進(jìn)脂解，也促進(jìn)前脂肪細(xì)胞分化成熟。在骨骼肌，糖皮質(zhì)激素促進(jìn)糖原和蛋白質(zhì)水解，氨基酸的碳架可作為肝臟糖異生的原料。 鹽皮質(zhì)激素以醛固酮（aldosterone）為主，主要作用是保鈉排鉀，伴有氯和水的吸收，所以有升高血壓作用。其機(jī)制是通過(guò)鹽皮質(zhì)激素受體（MR）誘導(dǎo)鈉泵（鈉-鉀ATP酶）、上皮鈉通道（ENaC）和Na+ -Cl –共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NCC）表達(dá)。  性激素主要在性腺合成，許多反應(yīng)與皮質(zhì)類(lèi)固醇的合成相同。睪丸和卵巢含有一種額外的酶，即17β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶（HSD17B），可使雄激素轉(zhuǎn)化為睪酮（testosterone）。類(lèi)固醇5α-還原酶（SRD5A）將睪酮還原成二氫睪酮（DHT），其活性是前者的10倍。 卵巢和胎盤(pán)有芳香化酶（aromatase，CYP19A1），也稱(chēng)為雌激素合成酶，可催化A環(huán)芳構(gòu)化，是雌性激素（雌酮和雌二醇等）合成的限速酶。  其實(shí)睪丸和脂肪組織等也含有芳香化酶，所以男性體內(nèi)也會(huì)有少量雌性激素，與雄性激素維持某種平衡。在某些病理?xiàng)l件下芳香化酶活力過(guò)高，會(huì)導(dǎo)致雌激素過(guò)量，造成不育及女性化等現(xiàn)象。 參考文獻(xiàn)：
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